培美曲塞二钠治疗非小细胞肺癌的研究

万 琴 综述，艾春红，王顺金 审校

（南昌大学第二附属医院肿瘤科，南昌 330006）

肺癌是中国恶性肿瘤中最常见的肿瘤之一。约有80%的肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC），后者主要分为：腺癌、鳞癌、大细胞癌，其中腺癌约占35%～40%。NSCLC的治疗主张采取以手术为主的综合治疗，但大部分肺癌确诊时已失去手术的机会，化疗就显得很重要。大量随机临床试验表明，以铂类为基础的一线治疗提高了患者的生活质量，降低了疾病相关症状也延长了生存期［1］，并成为晚期NSCLC的标准一线治疗。但一线治疗后患者无进展生存期（PFS）仅4～5个月，大部分NSCLC患者接受一线治疗后又需要二线治疗。即使按照NCCN指南的治疗模式给予患者4～6个疗程一线治疗加上标准的二线治疗，患者的中位生存期仅10个月左右［2］。有随机研究表明，以多西紫杉醇作为二线药物治疗以铂类为基础联合化疗失败的NSCLC患者，有效率极低，中位生存期短于6个月［3］。很长一段时间，肺癌的治疗进入了平台期。人们不断地寻找着能获得更长的PFS的一线治疗、二线治疗或者是维持治疗的方法。培美曲塞二钠（pemetrexed disodium，PMD）的出现，不仅延长了PFS，更是延长了总生存期（OS），为NSCLC的化疗开创了一个新纪元。

1 培美曲塞二钠的介绍

1.1 化学结构 PMD商品名：力比泰（Alimta），化学名为：L－谷氨酸，N－［4－［2－（2－氨基－4，7－二氢－4－氧代－1H－吡咯［2，3－d］嘧啶－5－基）乙基］苯甲酸］。分子式：C20H19N5Na2O6·7H20，相对分子质量：597.49。化学结构式如图1［4］：

图1 PMD的化学结构式

1.2 PMD的作用机制 PMD属于抗代谢类药物，同时作用于胸腺嘧啶核苷酸合酶（TS）、甘氨酰胺核苷酸转甲基酶（GARFT）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和5－氨基咪唑－4－氨甲基核糖核苷酸转甲基酶（AICARFT）［5］。它主要通过阻断以上四种叶酸酶，抑制嘌呤和嘧啶的合成，促进肿瘤细胞的凋亡而起到抗肿瘤的作用［6］。

1.3 PMD的适应证 PMD最早被使用于恶性胸膜间皮瘤的治疗中。2004年2月，美国食品药品管理局（FDA）批准PMD联合顺铂作为恶性胸膜间皮瘤的治疗。2004年8月19日，FDA批准PMD单药治疗曾接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC，主要用于以铂类为基础的一线化疗后的二线治疗［7］。2008年，PMD被FDA批准为NSCLC的一线治疗。2009年7月2日，FDA批准培美曲塞作为局部晚期或者转移性非鳞癌NSCLC接受四周期以铂类为基础的一线化疗后的维持治疗。

2 PMD在NSCLC中的一线治疗

随着PMD在NSCLC二线化疗中疗效的肯定，不断有Ⅱ期、Ⅲ期临床试验研究PMD单药或者与其他药联合用于NSCLC一线治疗的价值。Scagliotti等［8］进行了一项前瞻性、多中心、随机、对照、Ⅲ期临床试验，即JMDB研究。1 725例初次化疗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者随机分成两组，对照组给予顺铂 75mg／m2，D1＋吉西他滨1 250mg／m2，D1－8（n＝863）；实验组给予顺铂75mg／m2，D1＋PMD500mg／m2，D1。每3周为一周期，共完成六周期。结果显示：试验组的总生存并不差于对照组（中位生存：都为10.3个月；危害比＝0.94；95%可信区间为：0.84～1.05）；试验组中腺癌和大细胞癌患者OS与对照组比有提高，试验组腺癌患者（n＝847）OS为12.6个月，对照组为10.9个月；试验组大细胞癌患者（n＝153）OS为10.4个月，对照组为6.7个月；对照组较试验组鳞癌患者OS高（n＝473），分别为：10.8个月和9.4个月；与对照组相比，试验组3／4度中性粒细胞减少、贫血、血小板减少（P＝0.001）、中性粒细胞减少性发热（P＝0.002）和秃头（P＜0.001）发生率都更低，但3／4度恶心实验组更多见。基于该研究，2009年NCCN提出：PMD联合顺铂一线治疗非鳞癌NSCLC患者的疗效优于吉西他滨联合顺铂，且毒性更低。

3 PMD在NSCLC中的二线治疗

PMD被FDA批准用于NSCLC二线治疗主要是基于一项大规模的随机、对照、Ⅲ期临床研究（JMEI）。Hanna等［9］将571例既往接受过不含PMD或多西紫杉醇的一线治疗失败后、ECOG评分0～2的晚期NSCLC患者随机分两组。分别接受PMD500mg／m2（静脉给药，D1）同时补充维生素B12、叶酸、地塞米松或者接受多西紫杉醇75mg／m2（静脉给药，D1）并补充地塞米松，21d为一周期。主要研究终点是总生存率。结果显示：PMD组和多西紫杉醇组的总有效率ORR分别为：9.1%、8.8%（P＝0.105）；中位生存时间分别为：8.3个月、7.9个月；中位无病进展时间皆为2.9个月；两组的1年生存率皆为29.7%。多西紫杉醇组出现更多的3／4级毒副反应：中性粒细胞减少（40.2%∶5.3% ，P＜0.001）、中性粒细胞减少性发热（12.7%∶1.9% ，P＜0.001）、中性粒细胞减少性感染（3.3%∶0.0%，P＝0.004）。分析结果发现两组的总生存率、PFS、疾病进展时间都没有统计学差异，而PMD组的3／4级毒副反应少于多西紫杉醇组。在晚期NSCLC二线治疗中，PMD临床疗效与多西紫杉醇相似，但毒副反应明显降低，应当作为NSCLC二线标准治疗的选择。

4 PMD在NSCLC中的维持治疗

维持治疗成为近年来肿瘤学界关注度日益增高的治疗模式，是在一线治疗结束后，对无疾病进展的患者进行维持巩固治疗。JMEN研究2008年公布的PFS数据及在2009年ASCO年会上公布的OS数据显示：PMD在NSCLC维持治疗中显著延长了OS，取得历史性的突破。

JMEN是一项前瞻性、多中心、随机、对照、双盲、Ⅲ期临床实验［10］。本研究将663例ⅢB／Ⅳ期一线化疗后未进展的NSCLC患者随机分两组，分别接受最佳支持治疗加PMD维持治疗（500mg／m2，d1，q21d）或BSC加安慰剂治疗。PMD组441例、安慰剂组222例。首要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、疾病控制率和安全性指标。其中Ⅳ期患者占81%，非鳞癌约占73%，两组患者的一线治疗方案、人口学和临床特征均匹配平衡。结果显示：（1）总PFS，PMD组达4.0个月，而安慰剂组仅2.0个月，PMD使疾病进展风险显著减低40%（PFS风险比 HR＝0.60，95%可信区间：0.49～0.73，P＜0.000 01）。非鳞癌患者，PMD组和安慰剂组PFS分别为：4.4个月和1.8个月，HR＝0.47（95%可信区间：0.37～0.60）；鳞癌患者PFS分别为：2.4个月和2.5个月，HR＝1.03（95%可信区间：0.71～1.49）。（2）OS，PMD组长达13.4个月，安慰剂组10.6个月，死亡风险显著下降21%（OS风险比HR＝0.79，95%可信区间：0.65～0.95，P＝0.012）。非鳞癌患者PMD组和安慰剂组OS分别为：15.5个月和10.3个月（HR＝0.70，95%可信区间：0.56～0.88）；鳞癌患者PMD组和安慰剂组OS分别为：9.9和10.8（HR＝1.07，95%可信区间：0.77～1.50）。JMEN研究也显示了PMD维持治疗NSCLC患者的安全性较高，接近一半的患者接受了≥6周期的PMD，因不良反应发生减量或停药者仅为5%，所有3／4级不良反应发生率均小于5%，3／4级非血液学毒性反应发生率均低于3%。基于此，2009年7月2日，FDA批准PMD作为局部晚期或者转移性非鳞癌NSCLC患者接受四周期以铂类为基础的一线化疗后的维持治疗。

5 PMD与贝伐单抗的联合使用

Patel等［11］进行一项PMD、卡铂和贝伐单抗联用，序贯PMD和贝伐单抗维持治疗非鳞癌NSCLC的II期研究。50例患者接受PMD 500mg／m2、卡铂（药－时曲线下面积AUC＝6）和贝伐单抗15mg／m2联合治疗，每3周为1周期，共6个周期。获得疾病缓解或稳定的患者给予PMD和贝伐单抗维持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。在可评价疗效的49例患者中，有效率为55%（95%可信区间：41%～69%），中位无进展生存期为7.8个月（95%可信区间：5.2～11.5个月），中位OS为14.1个月（95%可信区间：10.8～19.6个月）。3级和4级血液学毒性反应发生率较低，分别为：贫血（6%，0）、中性粒细胞减少（4%，0）及血小板减少（0，8%）；3级和4级非血液学毒性反应为：蛋白尿（2%，0）、静脉血栓形成（4%，2%）、动脉血栓形成（2%，0）、乏力（8%，0）、感染（8%，2%）、肾毒性（2%，0）及憩室炎（6%，2%）。该方案用于晚期非鳞癌NSCLC患者安全有效，毒性反应可以接受，生存期相对较长。

Alex等［12］进行了一项Ⅱ期临床试验，将48例复治的NSCLC患者使用PMD联合贝伐单抗治疗。结果显示：有效率为10.4%、中位无进展生存4.1个月、中位生存期8.6个月；非血液学毒性反应3／4乏力（13%）、呼吸困难（10%）、血栓（10%）；3／4级血液学毒性反应包括中性粒细胞减少（19%）、白细胞减少（17%）、淋巴细胞减少（13%）。

6 展 望

PMD和贝伐单抗的联合使用的研究很多［13－14］，但大都为Ⅱ期试验，病例数较少，缺乏大样本Ⅲ期临床试验的支持，还需要更进一步的研究。有一些临床试验正在进行，期待着更新的研究结果给予更多的临床指导［15－16］。

PMD在NSCLC的治疗中具有显效性和普遍耐受，更低的毒副反应使其更容易被医生和患者接受。在NSCLC的二线治疗中，PMD的临床疗效与多西紫杉醇相似，但以其更低的毒副反应而受重视。在一线治疗，联合顺铂一线治疗非鳞癌NSCLC患者的疗效优于吉西他滨联合顺铂，且毒性更低。在维持治疗中，PMD更是显著延长了OS，取得了历史性突破。从近年来的一些研究中可以看出［17－18］，肿瘤组织学类型对PMD的疗效具有重要影响，“按照组织学治疗”这样的新名词的出现，将指引基于组织学的思路进行个体化治疗。在PMD的研究中还有一些值得我们思考的问题，比如有研究发现PMD与其他药物联用时［19－20］，给药时间顺序很重要，这也是必须慎重考虑的地方。再者，PMD用于维持治疗与二线治疗相比，应该做何选择，也是未来需要进一步研究的问题。

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