普通干扰素1b联合利巴韦林治疗非1b型慢性丙型肝炎患者临床观察

雷 华 禹蔚琴 田 波 戴静毅 王晴晴 柏保利 庄 林

本文应用普通干扰素α1b联合利巴韦林治疗非1b型慢性丙型肝炎患者，观察了快速病毒学应答（RVR）、早期病毒学应答（EVR）和持续病毒学应答（SVR）情况，现报道如下。

资料与方法

一、病例来源 选择2009年6月～2011年7月在本院治疗的慢性丙型肝炎患者106例，男性64例，女性42例，年龄23～72岁，中位年龄36.8岁。诊断符合2004年丙型肝炎防治指南[1，2]。患者血清抗-HCV和HCV RNA阳性。

二、HCV基因型测定 使用BIO-RAD iCycler iQ荧光定量PCR扩增仪及达安公司提供的丙型肝炎病毒基因型分型试剂。采用型特异性探针杂交法进行分型。根据GenBank已发表的25株HCV基因序列和Tree view软件中HCV的基因型特点，选择HCV5′端非编码区 （5′NCR）， 采 用 Primer Premier5.0软件自行设计引物和型特异性探针。提取血浆HCV RNA，经过RT-PCR反应与巢式PCR扩增，将扩增产物进行斑点杂交。根据酶联显色反应结果判断HCV基因型。

三、治疗方法 给予入选患者普通干扰素α1b（北京三元基因工程有限公司）5MU肌肉注射，隔日1次，利巴韦林（昆明振华制药厂有限公司）15mg.kg-1.d-1口服。对于1b型感染患者治疗48周；对于非1b型感染而出现RVR患者，治疗36周；对于非1b型感染而未出现RVR患者，治疗48周。

四、观察指标 采用瑞士Roche公司生产的MODULAR全自动生化分析仪及配套试剂测定肝功能；采用荧光定量RT-PCR法测定HCV RNA（达安公司）。疗效考核指标：（1）快速病毒学应答（RVR）：在治疗4周时血清HCV RNA定量＜1000IU/ml；（2）早期病毒学应答（EVR）：在治疗12周时血清HCV RNA定量＜1000IU/ml或血清HCV RNA定量下降超过2个对数值；（3）持续病毒学应答（SVR）：在治疗结束24周后血清HCV RNA定量＜1000IU/ml；（4） 无应答（NR）：从未获得 EVR 或SVR；（5）复发：在治疗结束时血清HCV RNA定量＜1000IU/ml，但在24周随访期间HCV RNA定量又升高 ＞1000IU/ml。

五、统计学方法 应用SPSS 10.0统计软件进行分析，用完全随机设计的方差分析比较HCV非1b型RVR组与EVR组患者年龄、病毒载量和谷丙转氨酶水平；应用x2检验比较HCV非1b型RVR组与EVR组患者性别和SVR差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、HCV基因分型情况 在106例标本中，检测到 HCV基因 1b型 22例（20.8%），2a型 6例（5.7%），3a型 20例（18.9%），3b型48例（45.3%），6a型10例（9.4%）。未检测到HCV 4型，也未检测到混合基因型感染。

二、临床资料 本组治疗前非1b型RVR患者病毒含量低于EVR组（P＜0.05），差异有统计学意义，见表1。

三、病毒学应答情况 在106例慢性丙型肝炎患者中，接受普通干扰素联合利巴韦林治疗患者93例（1b型组有13例接受聚乙二醇干扰素治疗，本文未分析）。在非1b型患者中有2例在治疗24周时出现甲状腺疾病即终止治疗，共91例患者完成既定疗程（表2）。本组1b型感染者，22.2%（2/9）获得SVR,而非1b型HCV感染者,76.8%（63/82）获得SVR。

表2 不同基因型感染者病毒学应答率（%）的比较

讨论

研究显示，获得RVR的患者均获得SVR，未获得EVR的患者均未获得SVR，提示RVR是HCV感染者获得SVR最重要的阳性预测因素[3～6]，EVR是HCV感染者获得SVR最重要的阴性预测因素[7～10]，即患者在治疗12周时未获得EVR，应果断停药或改变治疗方案。

[1]Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al.Diagnosis，management，and treatmentofhepatits C:an update.Hepatology，2009，49（4）:1335-1374.

[2]中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志，2004，12（4）:194-198.

[3]Lu L，NakanoT，He Y，etal.HepatitisC virusgenotype distribution in China:predominance of closely related subtype 1b isolates and existence of new genotype 6 variants.J Med Virol，2005，75（4）:538-549.

[4]刘斌，王宇明，谭朝霞.重庆地区69例丙型肝炎病毒感染基因分型研究. 重庆医学，2002，31（3）:174-175.

[5]雷华，刘俊，庄林，等.昆明地区丙型肝炎基因型的分析.肝脏，2010，15（3）:193-194.

[6]谢尧，徐道振，陆志檬，等.HCV基因型对慢性丙型肝炎干扰素疗效的影响. 中华肝脏病杂志，2004，12（2）:72-75.

[7]于建武，孙丽杰，李晓光，等.快速和早期病毒学应答对慢性丙型肝炎患者持续病毒学应答的预测价值.中华传染病杂志，2008，26（1）:36-39.

[8]Jacobson IM，Brown RS Jr，Freilich B，et al.Peginterferon alfa-2b and weight-based orflat- dose ribavirin in chronic hepatitisC patients:a randomized trial.Hepatology，2007，46（4）:953-956.

[9]Fried MW，Hadziyannis SJ，Shiffman M，et al.Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection.J Hepatol，2011，55（1）:69-75.

[10]Mangia A，Santoro R，Minerva N，et al.Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs.24 weeks in HCV genotype 2 or 3.N Engl J Med，2005，352（25）:2609-2617.