艾塞那肽治疗2型糖尿病对患者血脂影响的系统评价

蔡玉 立文重 远黄兵

艾塞那肽治疗2型糖尿病对患者血脂影响的系统评价

蔡玉 立文重 远黄兵

目的全面评价艾塞那肽在治疗2型糖尿病患者时对患者血脂的影响情况，为指导临床用药提供可靠证据。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆(2006～2011)和维普、万方和中国期刊全文数据库(2006～2011)中关于艾塞那肽治疗2型糖尿病的随机对照实验(RCTs)，对纳入的文献进行质量评价，并利用RevMan5．0软件对符合质量标准的RCTs进行meta分析。结果经搜索共纳入4篇RCTs，Meta分析结果显示:与安慰剂相比，5μg和10μg的艾塞那肽均能显著降低2型糖尿病患者血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)的水平;5μg和10μg艾塞那肽均有降低血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)的趋势，10μg剂量组达到统计学差异(P=0．001);10μg艾塞那肽对血清甘油三酯(TG)水平的影响无统计学差异(P=0.5)。结论本系统评价结果显示，艾塞那肽在治疗2型糖尿病患者时，主要降低血清TC和LDL－C水平，对血清HDLC和TG无明显改善作用，而且高剂量(10μg)的艾塞那肽会引起血清HDL－C下降的不良影响。

艾塞那肽糖尿病血脂系统评价Meta分析

资料和方法

1．检索策略:(1)资料来源:本系统评价检索了中文/英文公开发表的随机对照实验(RCT)。计算机检索Pubmed(2006～2011)、EMBASE(2006～2011)、Cochrane图书馆(2006～2011)、维普(2006～2011)、万方(2006～2011)和中国期刊全文数据库(2006～2011)，语种为英语和汉语。(2)检索式:中文数据库以“艾塞那肽，百泌达，2型糖尿病”为中文检索词。英文数据库以“exebatide，exendin－4，byetta，Ex4 Peptide，type 2 diabetes mellitus”为英文检索词检索。

2．文献纳入和排除标准:(1)研究设计:全世界发表的所有关于艾塞那肽与安慰剂治疗2型糖尿病并涉及到对血脂影响的随机对照实验(RCT)，无论是多中心或单中心及是否采用盲法。(2)纳入对象类型:纳入2型糖尿病成年患者，诊断标准符合WHO的标准，之前口服二甲双胍等口服降糖药不能有效的控制血糖。排除标准包括妊娠，患有严重的心脏疾病或肝肾功能损害。(3)干预措施:试验组采用艾塞那肽(5μg，10μg)，对照组采用安慰剂，疗程不限。

3．结局指标:主要结局指标包括:①血清总胆固醇(TC);②血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C);③血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C);④血清甘油三酯(TG)。

4．文献筛选及质量评价:先阅读检索得到的文献标题及摘要，初步筛选并纳入相关研究。进一步阅读初筛纳入试验的全文，明确试验设计的细节，评价是否最终纳入。纳入研究的方法学质量评价参考cochrane handbook for systematic reviews of intervention质量评价标准对每篇RCT的质量进行评价:①随机方法是否正确;②是否做到分配隐藏;③是否采用盲法;④对退出或失访的报道，包括失访人数和原因;⑤是否采用意向治疗分析;⑥基线可比性。完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能最小，为A级;部分满足上述治疗标准，发生偏倚的可能性为中度，为B级;完全不满足上述治疗标准，发生偏倚的可能性为高度，为C级。

5．资料提取:阅读全文后进行资料提取，内容包括实验设计、研究对象的基线情况、干预措施的具体方法、试验终点指标。

6．资料分析:采用RevMan 5．0软件对资料进行Meta分析。首先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P＞0．10时，可以认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型(fixed effect model)进行Meta分析;如果P≤0．10，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型(random effect model)。本研究资料属于连续性资料，采用加权均数差值(WMD)分析，所有分析均计算均差(mean difference，MD)和95%可信区间(95%CI)。

结果

1．纳入研究的一般情况:检索各数据库，初检出相关文献207篇，其中中文23篇，英文184篇。经阅读文题、摘要和全文后，按照纳入标准进一步筛选，最终纳入4篇RCTs，均为英文文献。纳入RCTs的基本信息详见表1［5～8］。

表1 纳入RCTs的基本信息

2．纳入试验的质量评价:根据cochrane handbook for systematic reviews of intervention质量评价标准对每篇RCT的质量进行评价并分级。纳入的4篇RCTs均为B级，具体评价指标和结果见表2。

表2 纳入研究的质量评价

3．艾塞那肽与安慰剂(结局指标):(1)血清总胆固醇:分别有2篇、3篇纳入的研究评价了5μg、10μg艾塞那肽对血清TC的影响。异质性检验P均＜0.001，说明研究间不同质，选择随机效应模型。Meta分析结果显示:与安慰剂相比，5μg、10μg艾塞那肽均显著降低了血清TC含量(5μg:MD=－7．26，95% CI:－14．51～－0．01，P=0．05;10μg:MD=－8．65，95%CI:－11．24～－6．05，P＜0．001)(图1)。(2)血清高密度脂蛋白胆固醇:分别有3篇、4篇纳入的研究评价了5μg、10μg艾塞那肽对血清HDL－C的影响。异质性检验P均＜0．001，说明研究间不同质，选择随机效应模型。Meta分析结果显示:与安慰剂相比，5μg艾塞那肽对血清HDL－C水平的影响没有达到显著性(5μg:MD=－2.49，95%CI:－6．82～1．83，P=0．26);10μg艾塞那肽显著降低了HDL－C的水平(10μg:MD=－2.12，95%CI:－3．38～－0．86，P=0．001)(图2)。(3)血清低密度脂蛋白胆固醇:分别有2篇、3篇纳入的研究评价了5μg、10μg艾塞那肽对血清LDL－C的影响。异质性检验P均＜0．001，说明研究间不同质，选择随机效应模型。Meta分析结果显示:与安慰剂相比，5μg、10μg艾塞那肽均显著降低了血清LDL－C水平(5μg:MD=－4．18，95%CI:－5．92～－2．43，P＜0.001;10μg:MD=－4．09，95%CI:－7．87～－0．31，P=0．03)(图3)。(4)血清甘油三酯:仅有1篇研究等评价了5μg艾塞那肽对血清TG的影响，结果显示5μg艾塞那肽显著降低血清TG水平(P＜0.05)［6］;有2篇研究评价了10μg艾塞那肽对血清TG水平的影响，异质性分析P＜0．001，说明研究间不同质，选择随机效应模型;Meta分析结果显示:与安慰剂相比，10μg艾塞那肽对血清TG水平的影响无统计学差异(10μg:MD=－14．89，95%CI:－58．16～28．37，P=0．50)(图4)。

4．发表偏倚分析:因为本研究纳入研究较少，无法用漏斗图或是去安全系数分析发表偏倚。

讨论

1．纳入研究特点分析:本研究纳入的文献全部是英文文献。从文献质量评价的结果来看，纳入的研究均为RCT，质量等级均为B级，主要是因为分配隐藏不清楚，退出/失访率＞10%。因艾塞那肽是近几年开发的降糖药物，最佳剂量范围尚处于研究中，故大多数研究采用了5μg和10μg两个治疗组，本文即系统评价了与安慰剂组相比，两种不同剂量的艾塞那肽对糖尿病患者血脂的影响。其中有1篇持续26周的研究，艾塞那肽治疗组以5μg剂量治疗4周，然后以10μg剂量维持治疗剩余疗程，本文将此研究数据归为10μg艾塞那肽治疗组［7］。从研究人群来看，2个研究为北美白种人，2个研究主要为日本人，人种差异可能对研究结果产生一定的影响［5～8］。

2．结局指标分析:虽然各个研究间均无临床异质性(表2)，但本次Meta分析选择的4个结局指标的各研究间均有统计学异质性(P≤0．01)，故用随机效应模型分析。从Meta分析的结果可以看出，与安慰剂相比，5μg和10μg的艾塞那肽均能显著降低2型糖尿病患者血清总胆固醇和低密度脂蛋白的水平; 5μg和10μg艾塞那肽均有降低高密度脂蛋白的趋势，其中10μg剂量组达到统计学意义(P=0．001); 10μg艾塞那肽对血清TG的影响无统计学差异(P= 0．50)。总的来说，艾塞那肽在治疗2型糖尿病患者时，主要降低血清TC和LDL－C水平，对血清HDL－C和TG无明显改善作用，而且高剂量(10μg)的艾塞那肽会引起HDL－C下降的不良影响。艾塞那肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性已被广泛证实［2～4］。2型糖尿病患者多半合并有血脂异常、血压升高、腹型肥胖等代谢危险因素，常称为代谢综合征(MS)，与心血管疾病的发生以及死亡风险升高密切相关［9］。多个研究发现艾塞那肽在治疗2型糖尿病时有可能改善患者血脂、血压和肥胖，但缺乏多中心、临床随机对照试验证实。本文回顾近5年来艾塞那肽与安慰剂对照治疗2型糖尿病的随机对照试验，系统评价艾塞那肽对患者血脂的影响，Meta分析结果显示艾塞那肽在治疗2型糖尿病时仅能显著改善患者血清TC和LDL－C的异常，对HDL－C和TG无明显改善作用。而2型糖尿病患者血脂谱以血清TG升高和HDL－C降低为主要特征，因此，艾塞那肽在治疗2型糖尿病时对患者血脂异常的改善作用有限。

3．本研究的局限性以及对未来研究的启示:艾塞那肽治疗2型糖尿病的RCTs中有血脂数据的研究太少，本文仅纳入4篇RCTs，研究数目偏少，分析得到的结果需要谨慎对待;北美和日本地区研究数据差异较大，这可能是导致最后资料统计学异质性的主要原因。

在未来，艾塞那肽治疗2型糖尿病患者的RCTs应同时关注对患者血脂的影响，一旦有新的随机对照试验结束应及时更新本文评价得出新的结论。

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3DeFronzo RA，Ratner RE，Han J，et al．Effects of exenatide(exendin－4)on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type 2 diabetes［J］．Diabetes Care，2005，28(5): 1092－1100

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(收稿:2011－12－28)

(修回:2012－01－10)

Effects of Exenatide on Blood Lipids in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus:A Systematic Review．

Cai Yuli，Wen Zhongyuan，Huang Bing．Department of Endocrinology，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei 430060，China

ObjectiveTo investigate the effects of exenatide on blood lipids in the treatment of type 2 diabetes．MethodsThe PubMed，EMBASE，Cochrane library(2006－2011)and VIP，WanFang，CNKI databases(2006－2011)were searched．The qualities of included randomized controlled trails(RCTs)were evaluated and meta－analysis was performed with the RevMan 5．0 software．Results Four studies were included．The results of meta－anaysia demonstrated that 5μg/10μg exenatide was associated with greater decreases in total cholesterol(TC)and low－density lipoprotein cholesterol(LDL－C)compared with placebo．10μg exenatide showed a significant effect of reducing the level of high－density lipoprotein cholesterol(HDL－C)in comparison to placebo(P=0．001)and this trend was also noticed in 5μg exenatide．However，the effect of 10μg exenatide on the level of triglyceride(TG)was not significant compared with placebo(P=0．50)．ConclusionThis systematic review suggests that exenatide mainly reduces the level of serum TC and LDL－C in the treatment of type 2 diabetes without significant improvement on serum HDL－C and TG，and high－dose(10μg)of exenatide may lead to harmful effects for decreasing serum HDL－C．

Exenatide;Diabetes mellitus;Blood lipids;Systematic review;Meta－analysis

2型糖尿病的患病率在我国逐渐增长，目前我国糖尿病患病人数已成为世界上糖尿病人口最多的国家［1］。近年来胰高血糖素肽1(GLP－1)成为糖尿病治疗研究的热点，艾塞那肽(exenatide)是首个由美国食品及药物管理局(FDA)批准用于临床的GLP－1类似物，并已于2009年8月在中国上市(商品名byetta，百泌达)。已有许多多中心完全随机试验证实了艾塞那肽控制2型糖尿病患者血糖的有效性和安全性［2～4］。2型糖尿病患者多半合并有血脂异常，艾塞那肽在治疗2型糖尿病时对患者血脂的影响各个研究报道不完全一致，尚无确切定论。本系统评价旨在全面客观的评价艾塞那肽治疗2型糖尿病时对患者血脂影响情况。

430060武汉大学人民医院内分泌科(蔡玉立、文重远);心内科(黄兵)

文重远，教授，主任医师，电子信箱:wenzhongyuan@vip．sohu．com