左室功能正常的不稳定型心绞痛患者血清NT－pro－BNP水平的影响因素探讨

高微 王宁夫 沈芸 叶显华 杨建敏 童国新 徐鹏 钟益刚

左室功能正常的不稳定型心绞痛患者血清NT－pro－BNP水平的影响因素探讨

高微 王宁夫 沈芸 叶显华 杨建敏 童国新 徐鹏 钟益刚

目的探讨左室功能正常的不稳定型心绞痛患者血清NT－pro－BNP水平的影响因素。方法选取133例临床诊断不稳定型心绞痛患者，心超证实左室射血分数＞50%，入院后收集患者的一般临床资料，并行冠脉造影，任何一支主要血管狭窄＞75%定义为冠脉造影阳性。所有患者采用罗氏CARDIAC proBNP+检测仪测定NT－proBNP水平。结果采用多重线性回归分析探讨NT－proBNP水平的影响因素，纳入变量包括患者年龄、性别、高血压、抽烟、糖尿病、心房纤颤、冠脉支架置入(PCI术)史、左室射血分数(LVEF)值、冠脉造影结果等。结果提示，年龄、心房纤颤和冠脉造影阳性和NT－proBNP水平呈显著正相关，其中冠脉造影结果对NT－proBNP水平的影响最大，心房纤颤其次，年龄的影响最小。结论冠状动脉狭窄可导致心功能正常的不稳定型心绞痛患者血NT－proBNP水平显著升高，同时，心房纤颤和年龄也是NT－proBNP水平升高的独立预测因子。

不稳定性心绞痛氨基末端脑钠肽前体冠脉造影

B型脑钠肽(BNP)是一种左心室张力增高时释放的神经激素，氨基末端脑钠肽前体(NT－proBNP)是BNP释放后裂解的一个片段，生物学上较BNP稳定。最初的研究认为，BNP在心力衰竭时由左心室大量分泌以调节水钠排泄，2008年欧洲心力衰竭指南已将NT－proBNP作为急、慢性心力衰竭的诊断指标之一［1］。近些年的研究发现，NT－proBNP水平亦与急性冠脉综合征患者心肌缺血程度有关，有学者尚证实，一过性的心肌缺血也可导致NT－proBNP明显升高［2，3］。对于左室收缩功能正常的不稳定型心绞痛患者血清NT－pro－BNP的变化及其影响因素，尚不清楚，本文拟探讨之。

材料与方法

1．研究对象:随机选取笔者医院2010年8月～2011年4月收住的133例临床诊断不稳定型心绞痛患者。入选标准:①典型的心绞痛发作(入院前48h，持续时间＞5min)，且心电图提示缺血性改变;②年龄＞18岁;③纽约心功能分级Ⅰ级;④入院后心超证实左心室射血分数＞50%。排除标准:①急性心肌梗死，包括ST段抬高性心肌梗死及非ST段抬高性心肌梗死;②慢性肾功能不全;③1个月内急性心肌梗死病史;④急性或慢性肝脏疾病;⑤急性或慢性感染性疾病，包括免疫性疾病和恶性肿瘤。符合上述标准患者入选本研究，所有患者均签署知情同意书。

2．研究方法:收集所有患者的一般临床资料，包括年龄、性别、既往史、胆固醇、血脂、血肌酐等。入院后予以心超检查，测定左室射血分数(LVEF)。心房纤颤诊断根据标准12导联心电图进行诊断。所有患者均由经验丰富的心脏介入医师行冠脉造影，左主干狭窄＞50%或其他主要血管狭窄＞75%(前降支、回旋支、右冠)者判定为冠脉造影阳性，予以血运重建(PCI术)。所有患者在行冠脉造影前抽取肝素化全血标本，即刻采用罗氏CARDIAC proBNP+检测仪测定NT－proBNP水平。其检测范围为60～9000pg/ml，在60～1200pg/ ml范围内，变异系数＜15%;在1200～9000pg/ml范围内，变异系数＜20%。NT－proBNP＜60pg/ml者以60pg/ml计算。

3．统计学方法:连续变量资料的正态性采用K－S法检验，正态性连续变量资料采用均数±标准差±s)进行描述，组间分析采用独立t检验;非正态性连续变量资料采用中位数(四分位数)描述，组间分析采用非参数M－H U法检验。二分类变量组间分析采用卡方分析。采用多重线性回归分析(进入法)探讨NT－proBNP水平的影响因素，纳入变量包括患者年龄、性别、高血压、抽烟、糖尿病、心房纤颤、PCI术史、LVEF值、冠脉造影结果等。所有统计学分析均采用SPSS 17.0软件，P＜0．05认为具有显著统计学意义。

结果

入选患者的基线特征见表1。将所有患者分为冠脉造影阴性组和阳性组，两组间的年龄、男性、高血压患者、糖尿病患者、抽烟患者、血肌酐水平、既往PCI史、心房纤颤患者以及LVEF无显著差异。冠脉造影阴性组血NT－proBNP水平中位数为112pg/ml，阳性组血NT－proBNP水平中位数为367．5 pg/ml，阳性组患者NT－proBNP水平显著高于阴性组，差异具有统计学意义(P＜0．001)。

采用多重线性回归分析探讨NT－proBNP水平的影响因素，纳入变量包括患者年龄、性别、高血压、抽烟、糖尿病、心房纤颤、PCI术史、LVEF值、冠脉造影结果等(表2)。结果提示，年龄、心房纤颤和冠脉造影阳性和NT－proBNP水平呈显著正相关，即高龄患者、心房纤颤患者及冠脉造影阳性患者的NT－proBNP会显著升高。进一步分析标准系数可发现，冠脉造影结果对NT－proBNP水平的影响最大(标准系数为0．384)，心房纤颤其次(标准系数为0．264)，年龄的影响最小(标准系数为0．244)。

表1 入选患者基线特征

表2 多重线性回归分析探讨NT－proBNP水平的影响因素

讨论

作为一种左心室张力增高时释放的神经激素，NT－proBNP在心力衰竭患者中的应用价值已基本明确，其可以作为心力衰竭的诊断标志物，亦可作为心力衰竭患者的长期预后因子之一。同时，NT－proBNP水平亦受其他因素影响，譬如左室射血分数、年龄、性别、肾功能、体重指数、冠脉狭窄程度等。因此，近年研究开始关注NT－proBNP在不稳定型心绞痛患者中的临床应用。本研究通过多重线性回归分析，探讨心功能正常的不稳定型心绞痛患者的诸多临床状态对NT－proBNP水平的影响，发现冠状动脉狭窄可导致NT－proBNP水平显著升高，同时，心房纤颤和年龄也是NT－proBNP水平升高的独立预测因子。NT－pro－BNP是BNP的裂解产物，BNP对血压调控、血容量调控以及盐代谢具有重要意义。传统认为，当心室腔充盈压升高、心肌细胞受牵拉时，BNP会大量释放。因此BNP测定对心力衰竭诊断具有重要价值，已被欧洲心力衰竭指南列为急、慢性心力衰竭的诊断指标之一［1］。但近年来，有研究发现冠脉缺血亦可导致BNP合成增加。Goetze等［4，5］发现心功能正常的冠心病患者BNP和proBNP水平显著升高，他们进而将猪的冠状动脉前降支阻断，发现BNPmRNA水平显著升高3.5倍，认为BNP的高表达是由急性缺氧引起。后来的临床试验证实了这个结论［6］。本研究的结果与上述结论一致，提示在左室射血分数正常时，心肌缺血亦会导致NT－proBNP升高。这种结论提示或许可以在临床上利用NT－proBNP水平预测患者冠脉造影阳性结果，并且预测冠心病患者长期不良心血管事件的发生率。

国外一项关于性别、年龄和BNP的大规模研究发现，女性、高龄会导致BNP水平显著上升［7］。而国内一项对587名健康志愿者的研究也发现，NT－proBNP水平随年龄增高呈逐渐上升趋势，且在75岁以下各年龄组，女性NT－proBNP水平显著高于男性［8］。本研究发现年龄和NT－proBNP水平呈正相关，与上述研究结论一致。本研究虽然未发现性别因素对NT－proBNP的显著影响(标准回归系数为0．250，P值为0．078)，但是通过数据，可以看出性别和NT－proBNP的关系趋势是存在的，或许随着样本量的增大，性别和NT－proBNP的关系将会呈现出统计学显著性。心房纤颤导致NT－proBNP升高的机制尚不明确。有人认为升高的BNP主要由心室分泌，因为心房纤颤时心房收缩功能减退，从而导致心室充盈受损，心室舒张末期充盈压升高，NT－proBNP的分泌亦随之升高。Lee等［9］通过心超分析96例孤立性心房纤颤患者的左房容积指数、肺动脉收缩压、二尖瓣血流速度(E)/二尖瓣环运动速度(E)等指标，发现BNP的水平与左室功能不全相关。同时也有人认为，BNP的分泌由心房产生。Inoue等［10］检测了孤立性心房纤颤和正常对照人群的主动脉、前室内静脉和冠状窦的BNP水平，结果显示心房纤颤患者冠状窦内BNP水平明显高于前室内静脉，表明心房纤颤患者的BNP或许主要由心房分泌。但不管心房纤颤导致BNP升高的机制如何，临床上已有人提出NT－proBNP可以作为心房纤颤管理的重要指标之一［11］。本研究证实，在心功能正常的不稳定型心绞痛患者中，心房纤颤可导致NT－proBNP显著上升，而且心房纤颤对NT－proBNP的影响甚至要强于年龄，提示进一步探讨心房纤颤引起NT－proBNP升高的具体机制具有重要意义。

综上所述，冠状动脉狭窄可导致心功能正常的不稳定型心绞痛患者血NT－proBNP水平显著升高，同时，心房纤颤和年龄也是NT－proBNP水平升高的独立预测因子。因此对心功能正常的不稳定型心绞痛患者，可用NT－proBNP进行初步风险评估，以判断患者的血管狭窄程度，但应同时考虑到年龄和是否伴发心房纤颤等因素，而未来研究可进一步探讨NT－proBNP和血管狭窄的量化关系、NT－proBNP和不稳定性患者预后的关系等。

1Dickstein K，Cohen－Solal A，Filippatos G，et al．ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008［J］．Eur J Heart Fail，2008，10(10):933－989

2Navarro Estrada JL，Rubinstein F．NT－probrain natriuretic peptide predicts complexity and severity of the coronary lesions in patients with non－ST－elevation acute coronary syndromes［J］．Am Heart J，2006，151(5):1093，e1－7

3Pascual－Figal DA，Antolinos MJ，Bayes－Genis A，et al．B－type natriuretic peptide release in the coronary effluent after acute transient ischaemia in humans［J］．Heart，2007，93(9):1077－1080

4Goetze JP，Christoffersen C，Perko M，et al．Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia［J］．FASEB J，2003，17(9):1105－1107

5Goetze JP，Gore A，Miller CH，et al．Acute myocardial hypoxia increases BNP gene expression［J］．FASEB J，2004，18(5):1928－1930

6Pascual－Figal DA，Antolinos MJ，Bayes－Genis A，et al．B－type natriuretic peptide release in the coronary effluent after acute transient ischaemia in humans［J］．Heart，2007，93(9):1077－1080

7Redfield MM，Rodeheffer RJ，Jacobsen SJ，et al．Plasma brain natriuretic peptide concentration:impact of age and gender［J］．J Am Coll Cardiol，2002，40(5):976－982

8Pan B，Cai N，Li Q，et al．NT－proBNP concentration in Chinese apparently healthy individuals［J］．Chin J Lab Med，2006，29(11):23－26

9Lee SH，Jung JH，Choi SH，et al．Determinants of brain natri—uretic peptide levels in patients with lone atrial fibrillation［J］．Circ J，2006，70(1):100－104

10Inoue S，Murakami Y，Sano K，et al．Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation［J］．J Card Fail，2000，6(2):92－96

11Marsiliani D，Buccelletti F，Carroccia A，et al．Natriuretic peptides and atrial fibrillation［J］．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14 (10):855－860

(收稿:2011－08－28)

(修回:2011－09－14)

Determinants of N－terminal proBNP Levels in Ustable Angina Patients with Preserved Left Ventricular Function．

ObjectiveTo investigate the factors influencing plasma NT－proBNP levels in ustable angina patients with preserved left ventricular function．MethodsA total of 133 patients with primary diagnosis of unstable angina were enrolled into this study．The left ventricular ejection fraction of all patients were＞50%confirmed by echocardiogram．The clinical data were collected after admission and angiography was performed by experienced cardiologist．Stenosis＞75%in any major vessels was defined as angiography positive．NT－proBNP level was determined by CARDIAC proBNP+machine．ResultsMultiple linear regression was performed to investigate the factors influencing NT－proBNP levels and the included variables were age，gender，hypertension，smoke，diabetes，atrial fibrillation，histo-ry of PCI，left ventricular ejection fraction，and angiography．The results showed that angiography，age and atrial fibrillation were significantly correlated with NT－proBNP(the standard coefficient was 0．384，0．244 and 0．264，respectively;P＜0．05)．ConclusionNT－proBNP level was found to increase with the significant stenosis of coronary artery．Age and atrial fibrillation were also independently correlated with NT－proBNP level．

Ustable angina;N－terminal proBNP;Angiography

Gao Wei，Wang Ningfu，Shen Yun，Ye Xianhua，Yang Jianmin，Tong Guoxin，Xu Peng，Zhong Yigang．Hangzhou Hospital Affiliated with Nanjing Medical U-niversity，Hangzhou First People's Hospital，Zhejiang 310006，China

杭州市科技局重点项目(20080333Q03)

310006南京医科大学附属杭州医院/杭州市第一人民医院心内科

王宁夫，电子信箱:wangningfu@hotmail．com