S-腺苷蛋氨酸对极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的防治作用

李世芳 赵淑艳 张环 马晓花

随着胃肠外营养(parenteral nutrition，PN)在临床的广泛应用，早产儿，特别是极低出生体重儿(very low birth weight infant，VLBWI)和超低出生体重儿的存活率不断提高。但PN所带来的问题也不可避免。尽管随着营养液配方和输注技术的不断完善，PN的耐受性及安全性得到改善，但PN的肝胆并发症问题仍未完全解决。PNAC就是PN应用过程中一种较严重的并发症。国外报道新生儿PNAC的发病率为7.4%～84%［1］，少数严重PNAC患儿可发展为胆汁淤积性肝硬化或肝衰竭，给家庭和社会带来沉重负担。我院应用S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)预防PNAC取得良好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年10月至2011年10月在我院NICU住院的VLBWI85例，入院时按随机数字表分为对照组和观察组，研究内容及意义告知患儿父母，并请其签署知情同意书。纳入患儿符合以下条件:入院日龄在1 d以内，出生体重在1001 g～1500 g，规范进行胃肠外营养14 d以上，排除消化道畸形、先天性胆道闭锁、肝内胆管发育不良、明确的TORCH感染、先天遗传代谢性疾病、胆汁粘稠综合征及坏死性小肠结肠炎等。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患儿入院后均给予心电血氧监护、防治并发症、胃肠外营养等治疗。胃肠外营养的方法 生后2 h开始予以6%小儿复方氨基酸，12 h予以20%中/长链脂肪乳胃肠外营养，起始量均为0.5 g/(kg·d)，递增0.5 g/(kg·d)，脂肪乳最大量3.0 g/(kg·d)，氨基酸最大量3.5 g/(kg·d)。热卡供给大致比例:葡萄糖:脂肪乳:氨基酸=50%∶35%∶15%。同时补充微量元素、维生素及电解质，采用“全合一”方式、用专用黑色胃肠外营养输液管避光、经外周静脉持续匀速输入。同时给予非营养性吸吮，并根据患儿自身情况，尽早给予微量胃肠内喂养。1 d以上不排便时，给予灌肠促进排便。SAMe用法:观察组入院后即给予SAMe(雅培制药公司生产)0.1 g/d加入5%葡萄糖液20 ml中静脉点滴，连用7 d。

1.2.2 观察指标 ①两组患儿入院1 d及14 d是分别检测总胆汁酸(TBA)、直接胆红素(DBil)、及碱性磷酸酶(ALP)。②记录患儿基础疾病、主要临床表现、住院期间合并症，黄疸，大便情况，SAMe不良反应。③胆汁淤积发生率。④胃肠外营养时间。⑤住院天数。

1.2.3 PNAC诊断标准 均满足以下4条:①胃肠外营养持续14 d以上。②临床出现黄疸，大便颜色变浅，且不能用原发病解释。③血清DBil＞25.6 μmol/L。④排除其他已知原因如病毒感染、代谢异常、消化道畸形等导致的胆汁淤积［2］。

1.3 统计学方法 用SPSS 19.0统计软件，计量资料用均值±标准差(±s)表示，两组比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共收治VLBWI 161例，入选85例。对照组42例，其中男20例，女22例，胎龄(31.5±1.6)周，出生体质量(BW)(1385.1±112.3)g。观察组43例，其中男21例，女22例，胎龄(31.4±1.7)周，出生体质量(BW)(1376.9±120.8)g。两组性别、胎龄、出生体质量差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组平均胃肠外营养时间(16.2±4.9)d、PNAC发生率4.7%及住院时间(21.3±3.5)d均低于对照组，分别为(23.4±3.8)d、9.5%及(29.7±4.6)d，差异有统计学意义。

2.2 临床表现 两组患儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、呼吸暂停及新生儿窒息等均相近，生后开奶时间具有可比性(P＞0.05).发生胆汁淤积患儿均有不同程度黄疸，肤色暗黄，大便呈淡黄色至白陶土色。观察组在应用SAMe期间，未发现有皮疹、呼吸困难及血压下降等药物不良反应。

3.3 实验室检查结果 日龄1 d时，两组患儿血清肝功能指标差异无统计学意义(P＞0.05)，日龄14 d时，观察组TBA、DBil及ALP均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 不同日龄时两组患儿TBA、DBil及ALP的比较(±s)

表1 不同日龄时两组患儿TBA、DBil及ALP的比较(±s)

组别 例数14 d TBA(μmol/L) DBil(μmol/L) ALP(U/L) TBA(μmol/L) DBil(μmol/L) ALP(U/L)1 d观察组 43 12.3±6.1 6.5±3.1 162.1±23.4 43.7±9.2 20.1＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05±4.9 187.9±39.4对照组 42 11.9±6.7 6.4±3.4 167.33±0.7 96.7±14.6 48.9±4.4 298.3±30.7 t值 0.659 0.852 1.402 8.971 9.167 7.563 P值

3 讨论

随着我国围产医学的快速发展，多数早产儿存活下来，但这些早产儿，尤其是VLBWI的消化吸收、免疫功能等极不成熟，不能耐受胃肠喂养，均需要胃肠外营养。相应的早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)则越来越受到临床医生的高度重视。早产儿PNAC是一种多病因的并发症。国内外学者研究结果显示［2］，早产、低出生体质量、PN持续时间、禁食、热卡供给量、胃肠外营养成分不合理、感染、腹部手术、短肠综合征、窒息等均为PNAC发病的危险因素。尽管多数学者认为新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的预后较好，但由胆汁淤积引起的肝功能衰竭仍是导致部分患儿死亡的常见原因。由于早产儿体内肝酶系统及抗氧化防御系统发育不成熟，肝脏对胆盐的摄取处理能力较差，肠道内具有硫化作用的谷胱甘肽分泌不足，而硫化作用是胆汁酸降解过程的重要步骤。长期应用PN可导致肝内胆汁淤积，造成胆汁酸排泄障碍，胆盐在肝内蓄积［3］。PN持续时间越久，肠道外营养成分用量越大，PNAC发生的危险性越高。动态监测DBIL、ALP、TBA对早期发现PNAC有帮助。

SAMe是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶作用下产生的化合物。其作为半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等的前体，参与体内重要的生化反应。SAMe能增强Na+-K+-ATP酶的活性，改善膜通透性，保护细胞内微管、微丝及连接系统，增加胆汁酸的运输，补充谷胱甘肽以保护肝脏的解毒能力，可以显著改善胆汁淤积的生化指标［4］。国内新生动物实验表明，SAMe可显著降低血清胆红素、胆红素水平，并可显著减低肝细胞凋亡的发生［5，6］。

Ansovena E等［7］研究表明，SAMe能增加胆汁流，降低肝细胞脂肪变性，改善TPN患者的血生化指标。本研究中患PNAC的VLBWI平均住院天数为(30.9±3.6)d，提示长期胃肠外营养是PNAC发生、发展的重要相关因素。本组资料中，PNAC的发生率为7.1%，低于国内报道的VLBWI PNAC发生率11.6% ～20.9%［8］，可能与研究标本数较少，且胎龄、体重偏大有关，另外，在治疗过程中，注重早期开奶，微量胃肠内营养，非营养性吸吮，保持大便通畅;选用中长链脂肪乳剂，儿童专用氨基酸，加入水溶性和脂溶性维生素，输注时避光，糖、脂肪、氨基酸的热卡比例合适;常规口服双歧杆菌四联活菌片调节肠道微生态环境;积极控制感染;尽量缩短PN时间等，对减少PNAC的发生率也起到很大作用，说明PNAC是多因素所致的并发症。

本研究中，应用 SAMe的观察组 PNAC的发生率为4.7%，明显低于对照组的9.5%，且PN的应用时间及住院时间均短于对照组，对于降低TBA、DBil及ALP效果显著。经临床观察未发现明显不良反应，是比较安全有效的防治PNAC的药物之一。

［1］Arnold CJ，Miller GG，Zello GA.Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates:the role of aluminum.Nutr Rev，2003，61(9):306-310.

［2］夏世文.早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积.中国新生儿科杂志，2011，26(5):289-292.

［3］李卉，冯琪，王颖，等.极低出生体重儿肠道外营养相关性胆汁淤积的临床研究.中华围产医学杂志，2005，8(2):353-355.

［4］王建军，赵平，等.S-腺苷蛋氨酸临床应用研究进展.中国肝脏病杂志(电子版)，2011，3(1):57-60.

［5］刘怡晟，蔡威，吴圣楣，等.S-腺苷-L-蛋氨酸防治全胃肠外营养所致肝内胆汁淤积的实验研究.临床儿科杂志，2005，23(4):239-242.

［6］江少虎.思美泰与利胆醇治疗新生儿肝内胆汁淤积症的临床疗效观察.中国现代药物应用，2007，1(1):25-26.

［7］Ansorena E，García-Trevijano ER，Martínez-Chantar ML，Huang ZZ，Chen L，Mato JM，Iraburu M，Lu SC，Avila MA.S-adenosylmethionine and methylthioadenosine are antiapoptotic in cultured rat hepatocytes but proapoptotic in human hepatoma cells.Hepatology，2002，35(2):274-280.

［8］汤庆娅，王莹，冯一，等.新生儿肠外营养相关胆汁淤积因素612 例分析.中华儿科杂志，2007，45(11):838-842.