白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌的临床观察

周志全

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)指的是肿瘤组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性表达的一类乳腺癌，国外的研究显示占所有乳腺癌在15%左右［1］。由于缺乏ER、PR及Her 2的表达，故对内分泌治疗及曲妥珠单抗靶向治疗无效，化疗仍是晚期TNBC主要的全身治疗手段［2］。白蛋白结合型紫杉醇是以人血白蛋白作为载体，与传统紫杉醇制剂比较，可提高用药剂量，显示出更高的疗效和较低的毒性。现将我们对TNBC的治疗回顾分析总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 笔者在中山大学肿瘤防治中心内科进修期间，收集2010年1月至2010年6月在该院治疗的38例晚期TNBC患者。全部为女性患者，年龄32～65岁，中位年龄42岁，病理确诊是乳腺浸润性导管癌，ER(-)，PR(-)，Her-2(-)，ECOG PS评分0～2分。既往治疗已经使用过蒽环类、紫杉类药物，使用紫杉类药物距离本次治疗时间＞1年。无严重心脏疾患，化疗前血常规、肝肾功能正常，心电图大致正常。

1.2 治疗方法 38例患者均接受白蛋白结合型紫杉醇化疗剂量130 mg/m2，第1天、第8天分别加入100 ml生理盐水静脉滴注。21 d为1个周期，至少2周期后评价疗效。患者化疗前不给予抗过敏药预处理，化疗期间若出现骨髓抑制，给予升白细胞治疗。

1.3 疗效评价 所有可测量病灶均有化疗前的基线测量，以后每2周期进行影像学检查测量。疗效标准根据WHO统一标准评价疗效，分为 CR、PR、SD、PD，总有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。疾病进展时间(TTP)定义为:从化疗开始至疾病进展或死亡，或有效患者因病变恶化而停药的时间。不良反应按美国国立癌症研究所(NCI)抗癌药物毒性判定标准分为0～IV度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件包进行数据分析，组间比较选择χ2检验，用Fisher的精确检验，中位TTP采用Kaplan-Meier生存曲线分析获得。

2 结果

2.1 疗效 38例患者共完成144个周期化疗，平均化疗周期3.8周期(2～6周期)。均可评价疗效和不良反应。CR 0例、PR 15例、SD 13例、PD 10例。总有效率(RR)39.5%，疾病控制率为(DCR)73.7%，TTP 1.9～8.1月，中位TTP 3.5月。有效患者中，有淋巴结、皮肤转移者有效率最高(63 6%)，显著高于内脏转移者，但两者有效率仍无统计学差异(P=0.073，P ＜0.05)。

2.2 不良反应 不良反应主要为骨髓造血功能抑制，表现为白细胞减少，Ⅲ度以上白细胞减少共6例，占15.8%，应用GCSF治疗效果良好。其次为周围神经毒性和恶心呕吐反应。见表2。

表1 患者临床特征与疗效(例，%)

表2 38例患者化疗不良反应(例)

3 讨论

三阴性乳腺癌具有发病年龄较小，组织学分级高，细胞增殖比例较高，近期局部复发及远处转移发生率高，内脏转移率高于骨转移，易发生脊髓、脑膜、脑、肝和肺转移，生存时间短等特点。总的复发转移风险高达76.7%，一旦复发转移，中位生存时间约10个月［3-5］。

紫杉醇类药物是治疗乳腺癌最有效的药物之一，且剂量和疗效呈正相关［6］。因紫杉醇难溶于水，普通紫杉醇均需以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混和液作为助溶剂，而聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放组胺导致过敏反应，亦可引起神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变而加重紫杉醇的外周神经毒性，从而造成紫杉醇的使用剂量受到限制。有研究发现，聚氧乙烯蓖麻油在血液循环中形成的小微粒和血液中的药物成分结合，阻止药物分布到组织中，从而影响药物的治疗效果［7］。

白蛋白结合型紫杉醇是一种不含聚氧乙烯蓖麻油，以人血白蛋白作为药物载体的新型紫杉醇白蛋白冻干剂，没有与有机溶剂有关的不良反应，提高了使用紫杉醇化疗时的安全性及量效关系。同时白蛋白结合型紫杉醇利用细胞膜上的白蛋白受体gp60及细胞膜窖蛋白(caveolae)，以及肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效，为白蛋白结合型紫杉醇的靶向杀伤作用提供了可能［8］。

洪熠等［9］在白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性乳腺癌的临床研究中，试验组白蛋白紫杉醇总有效率达48.65%，对照组普通紫杉醇总有效率为23.68%，差异有统计学意义，白蛋白紫杉醇疗效优于普通紫杉醇。两组患者主要的不良反应为骨髓抑制及周围神经毒性，尽管白蛋白紫杉醇在用药前不给予抗过敏处理，但用药过程并未发现明显过敏反应，两组患者的不良反应差异无统计学意义。

本组研究分析38例晚期三阴乳腺癌患者，既往已使用过紫杉类药物，距离本次治疗时间大于1年。再次应用白蛋白结合型紫杉醇方案化疗，近期总有效率39.5%，疾病控制率为73.7%。患者的疗效与PS状态、转移灶数量、月经情况、转移部位无关。即使不给予抗过敏处理，并未出现严重过敏反应。不良反应主要为白细胞减少，Ⅲ度以上白细胞减少共6例，给予G-CSF治疗可恢复正常。其次周围神经毒性、恶心呕吐、腹泻、关节痛等，给予对症处理均能够好转。

综上所述，白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌近期疗效较好，不需预处理，用药方便，不良反应低，患者更易耐受，是治疗晚期三阴乳腺癌理想的化疗药物，即使曾使用过紫杉类药物。

［1］ 袁中玉，王树森．305例三阴乳腺癌患者的临床特征及预后因素分析．癌症，2008，27(6):561-565．

［2］ 邢晓英，魏素菊．三阴乳腺癌的特征及治疗进展.实用肿瘤杂志，2011，26(1):95-98．

［3］ Dent R，Trudeau M，Pritchard KI，et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence．Clin Cancer Res，2007，13(15):4429-4434．

［4］ 吴俊东，黄文河，陈明，等.三阴性乳腺癌与HER-2过表达乳腺癌患者的临床病理特征及预后比较.中华内分泌外科杂志，2011，5(3):161-164．

［5］ Haffty BG，Yang QF，Reiss M，et al.Locoregional relapase and distantmetastasis in conservatively managed tripke negative earlystatge breast cancer.JClin Oncol，2006，24(36):5652-5657．

［6］ 刘芳，江泽飞，宋三泰，等.单药紫杉醇治疗晚期乳腺癌剂量强度与疗效和毒性的关系．中华肿瘤杂志，2005，27(1):56-58．

［7］ 李然，刘红.白蛋白结合型紫杉醇单药及联合化疗的不良反应分析.中国药学杂志，2010，45(23):1863-1865．

［8］ ZHANG X J，ZHANG P1 A dvances in clinical research and developm entof new form of paclitaxel.Oncol Prog，2007，5(1):66-721．

［9］ 洪熠，陈心华，等．白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性乳腺癌的临床疗效与安全性观察.中国肿瘤临床，2012，39(6):352-354．