α－葡萄糖苷酶抑制剂专利文献分析及其中药源新药开发进展

2012-09-14姚虹

中国药业 2012年24期

姚虹

(1.上海医药高等专科学校，上海 201318;2.上海交通大学医学院附属卫生学校，上海 201318)

α－葡萄糖苷酶抑制剂是20世纪70年代后期研究开发出来的一类新型口服降血糖药物，是近年来药物治疗糖尿病的研究热点之一，相关研究论文逐年增加[1]。其作用机理是竞争性抑制α－葡萄糖苷酶，延缓和阻碍碳水化合物的消化，延迟葡萄糖的吸收，从而降低糖尿病患者餐后血糖浓度，有助于控制糖尿病的发展及并发症的发生。由于其独特的优势，α－葡萄糖苷酶抑制剂已被第3次亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为降餐后血糖的一线药物[2]。其作用原理是在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷水解酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓。德国拜耳公司继阿卡波糖开发成功后，研制成功了又一α－葡葡糖苷酶抑制剂米格列醇，我国已有该药物的原料和制剂生产[3]。新的α－葡萄糖苷酶抑制剂药物研究主要集中在微生物、天然产物和化学合成这三方面。专利是进入新药市场化应用阶段的标志之一，是成熟研究成果和即将产业化产品的技术保护手段。本文就中药源的α－葡萄糖苷酶抑制剂专利文献综述如下。

1 我国α－葡葡糖苷酶抑制剂专利分析

目前，我国公开α－葡葡糖苷酶抑制剂主题专利约86件(1987－2011)，其中已经授权的 25 件[4－6]。自 2008年至今 5年间相关专利申请呈爆发式增加，占专利申请数量的90%，见图1。这与近年来相关研究论文数量的趋势一致。

已授权最早关于α－葡萄糖苷酶抑制剂的专利，是1998年日本武田药品工业株式会社申请的治疗高危葡萄糖耐量降低的用途专利[6]。1999年，日本合成化学工业株式会社在华申请的“豆豉提取物”，该专利授权后权利变更为日本保险食品株式会社[7]。大理学院和南京中医药大学分别申请13件和5件，占全部申请数量的15.5%和6.0%。主要发明人为赵昱、巫秀美，发明项目数量分别为15件和14件。南京中医药大学和上海大学分别获得3项和2项授权。

上述公开的α－葡萄糖苷酶抑制剂专利中，除了为生物发酵、化学合成(修饰)外，以提取物形式应用的来源于常用中药及天然产物的有豆豉、红藻琼胶、山茱萸、血竭、蚕沙、桑枝、桑白皮、桑叶、白花败酱、肉桂、莲、蚕、樱桃、木蝴蝶、知母、纳豆、夏枯草、蕨麻、西藏绿萝花、地榆、续断、常春藤、皂角、厚柏、银杏、积雪草、甘草、大叶补血草、夜交藤、骨碎补、石见穿、大血藤、天山雪莲、无患子、西青果、白树等。明确的化学部位或成分有沙或桑枝或桑白皮或桑叶中提取的总生物碱及黄酮类提取物、蚕降糖多肽、针叶樱桃(ACEROLA)多元酚配糖物、白花败酱及山茱萸等来源的莫罗苷、桂皮醛、知母皂苷、续断总苷元、春藤皂苷元、齐墩果酸衍生物、葛根素、蒲公英甾醇、夜交藤多糖、蓬子菜总黄酮等[8－21]。

图1 中国“α－葡萄糖苷酶抑制剂”主题专利历年申请数量

2 中药源α－葡葡糖苷酶抑制剂新药研究

根据作用机理，现有口服糖尿病用药一般分为磺酰脲类、格列奈类、双胍类、餐后血糖控制剂(α－糖苷酶抑制剂)、胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)和中药降糖药。其中α－糖苷酶抑制剂在临床占有1/3份额。中药是我国特色的药物资源，从中药资源中寻找α－葡萄糖苷酶抑制剂的研究则是我国新药研究的特色。阿卡波糖进入中国市场10余年，中药α－葡葡糖苷酶抑制剂的研究也超过10年。笔者通过查阅近30年的相关研究文献，综述了药用植物中α－葡萄糖苷酶抑制剂及其体内外抑制作用评价的研究进展，总结出包括中药在内的含有α－葡萄糖苷酶抑制剂的125种药用植物，并指出目前的研究工作已经进入构效关系和机理研究阶段，研究过程中可以将目前最好的体外筛选模型Caco－2和固定酶模型结合起来，真实地反映样品对人小肠α－葡萄糖苷酶的抑制作用，方法简便、快捷。

目前，相关研究均处于筛选和效果确认的初级阶段，尚未见到中药α－葡葡糖苷酶抑制剂新药进入药品注册程序，但有制药企业参与的专利值得注意。文献[16]报道的是一种典型的“中药有效部位群”α－葡葡糖苷酶抑制剂，由从桑枝、桑白皮及桑叶中或从蚕沙中提取的总生物碱及黄酮类提取物儿茶素、槲皮素及茶多酚组合而成。该专利于2009年发生专利权力转移，受让方为天津中新药业集团股份有限公司隆顺榕制药厂。文献[18]报道的是山茱萸及其提取物的α－葡葡糖苷酶抑制剂专利，其申请人则直接是成都地奥制药集团。上述2项专利说明，这2种中药源的α－葡葡糖苷酶抑制剂新药研究工作已经进入了产品化的研究阶段，值得关注。

“安全、有效、质量稳定可控”是新药研究的基本原则。中药新药研究及其产品化过程中，质量稳定可控是基础。阿卡波糖作为α－葡葡糖苷酶抑制剂，其本身化学结构清楚，作用的靶点和目标明确。在中药α－葡葡糖苷酶抑制剂新药研究过程中，目前常采用提取物或有效化学部位如多糖作为样品进行试验研究，受其样品本身物质基础的不确定性影响，其研究结果具有较大的不确定性。如已授权的中药提取物α－葡葡糖苷酶抑制剂授权专利[22]，其样品的化学质量控制方法未进行研究，因此，该提取物的质量标准及其稳定性是影响该新药产品化的重要因素。

3 结语

中药源α－葡葡糖苷酶抑制剂的研究工作是伴随着阿卡波糖等化学口服降糖药物的应用开展的。其研究过程中或多或少地带有一般中药新药在研究思路和手段上的局限性。这一局限性表现在，有效性评价多于安全性评价和稳定性评价。前者是药物临床应用的底线，后者是药物产品化的基础。因此，在今后的中药源α－葡葡糖苷酶抑制剂研究中，应当更加注重药物产品化的“成药性”研究。新药基础研究为开发新药或了解临床应用机理提供线索和基础。研究设计、实施和结果的客观综合评价是研究工作的价值所在，也是新药“成药性”的重要判断依据。

[1]中国知网.α－葡萄糖苷酶抑制剂[EB/OL].(2012－01－16).http://ww.cnki.net.

[2]康文艺，张丽，张倩，等.黄连提取物对α－葡萄糖苷酶抑制作用研究[J].天然产物研究与开发，2009，21(6):992 －994，1 014。

[3]国家食品药品监督管理局.数据查询－国产药品－米格列醇[EB/OL].(2012 － 11 －16).http://www.sfda.gov.cn.

[4]国家知识产权局.α－葡萄糖苷酶抑制剂[EB/OL].(2012－01－16).http://www.sipo.gov.cn.

[5]国家知识产权局专利检索与服务系统.α－葡萄糖苷酶抑制剂[EB/OL].(2012 － 01 －16).http://www.pss－ system.gov.cn.

[6]SOOPAT.葡萄糖苷酶抑制剂[EB/OL].(2012－01－16).http://www.soopat.com.

[7]武田药品工业株式会社.用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂，中国专利:98810869.0[P].1998 －12－09.

[8]日本保险食品株式会社.α－葡萄糖苷酶抑制剂，中国专利:99801464.8[P].2000 － 11 － 29.

[9]赵全成.皂角总苷元及刺囊酸在制备α－葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用，中国专利:200910067094.3[P].2009－06 －10.

[10]广东工业大学.西藏绿萝花及其提取物在制备糖尿病药物中的应用，中国专利:200710031638.1[P].2007 －11－23.

[11]南京中医药大学.一种α－葡萄糖苷酶抑制剂——夏枯草提取物及其提取方法，中国专利:200710131472.0[P].2007 －08 －31.

[12]南京中医药大学.一种α－葡萄糖苷酶抑剂－蕨麻提取物及其提取方法，中国专利:200710131473.5[P].2007－08－31.