高温液态水中稀硫酸催化下氰基酰胺盐水解制备1,1-环己基二乙酸

张建飞，吕秀阳，任浩明

(浙江大学化学工程与生物工程学系，高压过程装备与安全教育部工程研究中心，浙江 杭州 310027)

高温液态水中稀硫酸催化下氰基酰胺盐水解制备1,1-环己基二乙酸

张建飞，吕秀阳，任浩明

(浙江大学化学工程与生物工程学系，高压过程装备与安全教育部工程研究中心，浙江 杭州 310027)

针对1,1-环己基二乙酸工业化生产中存在的污染和腐蚀问题，提出了高温液态水中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐在稀硫酸催化下水解制备 1,1-环己基二乙酸的方法，测定了不同初始质量浓度（0.01～0.1 g/mL）、不同反应温度（160～280℃）以及不同硫酸浓度（0%～15%）对α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐在高温液态水中水解生成1,1-环己基二乙酸的影响。结果表明，在原料初始质量浓度为0.05 g/mL，催化剂稀硫酸浓度为15%，反应温度为220℃的条件下，目标产物1,1-环己基二乙酸的最高收率可以达到88.31%，高于浓硫酸催化工艺。同时，稀硫酸催化工艺的绿色性大大高于浓硫酸工艺。

高温液态水 氰基酰胺盐 稀硫酸 水解 环己基二乙酸

加巴喷丁是新一代抗癫痫药物，由美国Warner-Lambert公司首先研发成功，于1993年首先在英国上市，1994年获得食品和药物管理局（FDA）批准在美国上市。与目前使用的同类产品相比，该药物具有口服吸收快、耐受性好、毒副作用小、治疗效果好等优点[1-3]，上市以后迅速进入全球畅销药行列。

作为加巴喷丁药物合成的重要中间产物，1,1-环己基二乙酸由 α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐水解得到[4,5]。现行工业生产一般采用的工艺条件为170～180℃时在65%以上浓硫酸催化下反应，所得1,1-环己基二乙酸收率为 82%～85%。该工艺能达到较高的收率，但存在设备腐蚀非常严重、废酸污染严重、产物颜色深等问题。因此，如何在不降低收率的前提下开发出绿色工艺是摆在我们面前的重大难题。

高温液态水（High Temperature Liquid Water，HTLW）通常是指温度为160～374℃之间的压缩液态水。高温液态水具有较高的电离常数，可以电离出一定浓度的[H+]和[OH-]，自身已接近弱酸或弱碱，具有酸催化以及碱催化的功能[6,7]。高温液态水在有机合成反应、废弃物再资源化等[8-12]方面得到了较广泛的研究。本实验拟利用高温液态水的特性，开展高温液态水中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐在稀硫酸催化下水解制备1,1-环己基二乙酸（反应式如下）的研究，为1,1-环己基二乙酸的绿色合成提供基础数据。

1 实验部分

1.1 实验材料

α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐（大于98%）：浙江手心医药化学品有限公司；1,1-环己基二乙酸（99%）：浙江手心医药化学品有限公司；硫酸：衢州巨化试剂有限公司，AR；去离子水：自制。

1.2 实验装置与操作过程

采用10mL小型高压反应釜[13]（无搅拌），包括釜体、锥堵和压紧螺母三部分。釜体材质与锥堵材质均为锆2合金，釜体可承受最高工作压力为20 MPa，最高工作温度为300℃。该装置控温精度可达到±1℃。

实验过程：称量一定质量的反应物于釜内，用移液管移取8mL纯水或一定浓度硫酸溶液入小釜，用锥堵密封后放入预先加热至设定温度的电加热炉中进行反应，到预定反应时间后取出小釜放入冷水中急冷至室温，样品用丙酮定容至50mL，经过滤后用液相色谱进行分析。

1.3 样品与分析方法

定量分析方法：产物用Agilent1100HPLC采取外标法定量分析（先采用标准品作标准曲线，然后将实验图谱所得结果与标准曲线比较）。采用的色谱条件为：色谱柱KNAUER-C18柱（4mmID×250mm）；流动相中磷酸水溶液(1 mg/mL)、甲醇和乙腈的比为65:22:13；流速0.6mL/min；柱温30℃；进样量10 μL。

2 结果与讨论

2.1 反应物初始浓度对水解反应的影响

为考察不同初始浓度对水解反应的影响，在反应温度为 240℃，硫酸浓度为 15%的条件下，测定了0.01～0.1 g/mL范围内四种不同初始浓度对1,1-环己基二乙酸收率的影响，结果如图1所示。本研究每个实验点都进行了三次实验，进而计算出平均值和标准偏差。从图1可以看出，初始浓度对反应收率有一定的影响，初始浓度增加时产物的最大收率降低，但当反应物初始浓度低于0.05 g/mL的时候，反应物初始浓度对产物的最大收率影响不大，因此，本实验选择反应物初始浓度为0.05 g/mL。

2.2 硫酸浓度与温度对水解反应的影响

在0.05 g/mL的初始浓度条件下，考察了160～280℃范围内，不同硫酸浓度对产物收率的影响。本实验测定了无催化与2%～15%四个不同硫酸浓度催化下1,1-环己基二乙酸收率随时间的变化曲线，如图2～8所示。

图1 水解反应温度对甲基苯基二氯硅烷水解产率的影响Fig.1 Effects of initial concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield

图2 160℃时硫酸浓度对1,1-环己基二乙酸收率影响Fig.2 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 160℃

图3 180℃时硫酸浓度对1,1-环己基二乙酸收率影响Fig.3 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 180℃

图4 200℃时硫酸浓度对1,1-环己基二乙酸收率影响Fig.4 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 200℃

图5 220℃时硫酸浓度对1,1-环己基二乙酸收率影响Fig.5 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 220℃

图6 240℃时硫酸浓度对1,1-环己基二乙酸收率影响Fig.6 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 240℃

图7 260℃时硫酸浓度对1,1-环己基二乙酸收率影响Fig.7 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 260℃

图8 280℃时硫酸浓度对1,1-环己基二乙酸收率影响Fig.8 Effects of sulfuric acid concentration on 1,1-cyclohexanediacetic acid yield at 280℃

图9 不同温度和硫酸浓度下1,1-环己基二乙酸最大收率Fig.9 Maximum yield of 1,1-cyclohexanediacetic acid at different temperatures and sulfuric acid concentrations

从图2～8可以看出，在各反应温度下，水解反应在1 h后趋于平衡。将不同反应温度、不同硫酸浓度下1,1-环己基二乙酸的最大收率列表，如表1所示。将其作成三维图，如图9所示。从图9可以看出，硫酸浓度以及温度对该反应的最大收率均有较大的影响，随着硫酸浓度的升高，环己基二乙酸的最大收率先大幅度提高，但是当硫酸浓度大于 10%后，1,1-环己基二乙酸的最大收率变化较少，因此，选择的较适合硫酸浓度为15%。

表1 不同温度和不同硫酸浓度条件下1,1-环己基二乙酸最大收率Table 1 Maximum yield of 1,1-cyclohexanediacetic acidat different temperatures and sulfuric acid concentrations

在反应物初始浓度为0.05 g/mL，硫酸浓度为15%的条件下，考查不同反应温度对1,1-环己基二乙酸最大收率的影响。结果如图10所示。

从图10中可以看出，反应温度对1,1-环己基二乙酸最大收率的影响较大，随着反应温度的升高，1,1-环己基二乙酸的最大收率先增大，后减小，并且在反应温度为220℃附近，1,1-环己基二乙酸的最大收率达到最大值。因此，选择的较佳反应温度为220℃。

图10 15%硫酸浓度下不同反应温度对1,1-环己基二乙酸最大收率的影响Fig.10 Effect of temperature on the maximum yield of 1,1-cyclohexanediacetic acidwith 15% sulfuric acid

图11 水解产物HPLC图谱Fig.11 HPLC chromatogram of hydrolysis product

2.3 讨 论

（1）每摩尔α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐水解会产生4 mol氨和2 mol的CO2，氨与溶液中的硫酸反应会显著降低溶液的酸性，CO2的产生会大大增加系统的压力，因而工业化生产时需要注意压力的变化，在反应釜内配备相应的压力检测装置和排气口，在压力超过警戒值后，通过排出一定量气体或者降低釜内温度的方式，来确保安全生产。

（2） 图11为 10%硫酸浓度条件下，α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐水解的液相图。结合GC/MS分析结果，该反应除了生成目标产物外，还有一定量的下述副产物3,3-环戊烷戊二酰亚胺（CAI）生成。

（3）高温液态水的电离常数较大，在 270℃附近有一极大值，是常温常压水的 1 000倍，约为10～11(mol/kg)2，体系中的[H3O+]和[OH-]已接近弱酸或弱碱。传统的 α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐水解需要加入大量浓硫酸作为催化剂才能反应，而利用高温液态水这一特性可以有效替代浓硫酸催化剂，从而在无外加催化剂的条件下进行水解反应，得到相应的水解产物，实现生产过程的绿色化。但由于高温液态水自身催化能力较弱，高温液态水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸存在反应速度慢，产率低等缺点，从而影响其工业化。但是如果加入适量的稀硫酸作为催化剂，反应速率将大大增加。

现将传统工艺条件，高温液态水中无催化工艺条件，高温液态水中稀硫酸催化工艺条件下由α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐制备1,1-环己基二乙酸的优缺点比较，如表2所示。

表2 三种工艺比较Table 2 Comparison of three processes

与现行工业化的浓硫酸水解相比，高温液态水中稀硫酸催化工艺大大减少了环境污染，降低了对设备的腐蚀；而与高温液态水中无催化工艺相比，高温液态水中稀硫酸催化工艺降低了反应温度，显著提高了该反应的反应速率和最大收率。因此，高温液态水中稀硫酸催化工艺能在确保收率的前提下大大提高1,1-环己基二乙酸制备过程的绿色性。

3 结 论

a）本研究证实利用高温液态水的特性，在稀硫酸催化的条件下，由 α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐水解制备1,1-环己基二乙酸是可行的，并且最大收率高于浓硫酸催化工艺。

b）较佳的反应条件如下：原料初始浓度为0.05 g/mL；硫酸浓度为15%；反应温度为220℃，目标产物1,1-环己基二乙酸的最大收率达到88.31%。

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Synthesis of 1,1-Cyclohexanediacetic Acid Catalyzed by Dilute Sulfuric Acid in High-Temperature Liquid Water

Zhang Jianfei，Lü Xiuyang，Ren Haoming
(Engineering Research Center for High Pressure Process Equipment and Safety (MOE), Department of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)

Serious pollution and corrosion problems exist in the industrialized production of 1,1-cyclohexanediacetic acid. In this paper, a new method concerning hydrolysis of 1,1-cyclohexanediacetimide,α,α'-dicyano-compd with ammonia catalyzed by dilute sulfuric acid in high-temperature liquid water(HTLW) was proposed. The influence of initial concentration (0.01-0.1 g/mL),reaction temperature (160-280℃) and sulfuric- acid concentration (0%-15%) on the yield of 1,1-cyclohexanediacetic acid was systematically investigated. The results show that 88.31% yield of 1,1-cyclohexanediacetic acid could be reached at the reaction temperature of 220℃ , sulfuric-acid concentration of 15% and initial mass concentration of 0.05 g/mL, which is higher than industrial process catalyzed with concentrated sulfuric acid. Also, the new process with dilute sulfuric-acid is much greener.

high-temperature liquid water; cyano amide; dilute sulfuric acid; hydrolysis; 1,1-cyclohexanediacetic acid

TQ031.5

A

1001—7631 ( 2012 ) 03—0232—06

2011-03-22;

2011-08-10。

张建飞(1985-)，男，硕士研究生；吕秀阳(1965-)，男，教授，通讯联系人。E-mail:luxiuyang@zju.edu.cn。

浙江省科技计划“加巴喷丁绿色合成技术”项目（2009C31132）；中央高校基本科研业务费专项资金。