急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入术中不同给药途径应用替罗非班的疗效与安全性的meta分析

胡文宇，赵奕楠，田文，孙英贤

（中国医科大学附属第一医院 1.心血管内科；2.神经内科，沈阳 110001）

冠状动脉内粥样斑块破裂和血栓形成是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发生、发展的重要病理生理基础，而抑制血小板的黏附和聚集是抗血栓形成的重要环节，也是ACS治疗的基石。血小板膜糖蛋白受体拮抗剂（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors，GPI）是目前临床上常用的强效抗血小板药物，GPI除抗血小板作用外，还有抗炎和改善血管内皮功能的作用，会减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞，有助于真正恢复冠状动脉血流和心肌组织灌注。在双联抗血小板药物的基础上，对需行PCI治疗的高危ACS患者加用GPI已经成为国内外权威机构的Ⅰ类推荐和临床医师的共识［1～4］。然而，目前GPI——替罗非班对ACS患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术中的更佳给药途径尚无定论。本研究旨在通过meta分析荟萃多个小样本、不同研究的资料，对我国ACS患者于PCI术中经冠状动脉（intracoronary，IC）或经静脉（intervention，IV）不同给药途径应用替罗非班的疗效与安全性进行客观评价。

1 材料与方法

1.1 文献检索

通 过 计 算 机 检 索 Medline、Embase、Cochrane Library、RCT register、CBMdisc、CNKI、VIP、中国万方数据库和文件追溯的方法，收集从2006年1月至2012年1月国内外期刊公开发表的所有关于我国ACS患者PCI术中不同途径应用替罗非班的所有学术论文，检索语种包括中文和英文。

1.1.1 检索策略：检索项包括篇名、关键词、摘要、全文；检索词：“急性冠脉综合征”and“替罗非班”、“急性心肌梗死”and“替罗非班”、“经皮冠状动脉介入治疗”and“替罗非班”、ACS and tirofiban、STEMI and tirofiban、PCI and tirofiban；检索年限：2006 年 1 月至2012年1月。

1.1.2 文件追溯：查阅各项研究中引用的参考文献，追溯查找引文。

1.2 文献筛选

1.2.1 文献纳入标准：（1）2006年1月至2012年1月国内外期刊公开发表的一次文献；（2）纳入的研究对象均为中国人群，临床明确诊断为ACS，PCI术中经冠状动脉注射对照经静脉注射替罗非班治疗的随机对照试验；（3）试验随访期至少为30 d。

1.2.2 排除标准：（1）动物试验研究；（2）无疗效指标的临床研究；（3）非随机对照试验；（4）以非中文或非英文发表的文献；（5）重复发表的试验。

1.3 统计分析

（1）按meta分析的要求整理数据，建立数据库；（2）应用Review Manager 5.1.6软件对经不同途径应用替罗非班的两组受试人群间术后心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in acute myocardial infarction，TIMI）血流分级、TMP心肌灌注分级、术后7 d左室射血分数、术后出血及血小板减少症的发生率差异进行分析；（3）计数资料采用风险比（risk ratio，RR）为效应指标，计算合并RR值及95%CI；计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI表示。异质性检验采用χ2检验，以P值及统计量I2值作为评价研究间异质性的指标，当P<0.05，I2＞50%时视为研究间存在显著异质性；（4）对无显著异质性的研究采用固定效应模型，否则采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图法对纳入的研究进行发表偏倚的识别。通过剔除不同纳入人群的研究进行敏感性检验。

2 结果

2.1 纳入研究的临床资料

检索到文献35篇，16篇符合本研究纳入标准，共计1 314例患者，其中IC组658例，IV组656例。两组患者之间的性别（P=0.247）及平均年龄（P=0.77）等基本信息无统计学差异。16项研究中13项研究的入选患者临床诊断为急性ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardial，STEMI），另外 3项的入选患者为非ST段抬高型ACS（non ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）。各项研究中患者的基本特征见表1。

2.2 术后TIMI血流分级的分析

纳入的全部研究均对PCI术后TIMI分级进行了评价。meta分析结果显示，与替罗非班IV组比较，IC组PCI术后达TIMI3级的比率有所增加，差异具有统计学意义（P=0.001，图1）。漏斗图左右不对称，可见存在发表性偏倚。剔除3项NSTE-ACS研究进行的meta分析结果显示：资料间存在异质性，应用随机效应模型分析，合并RR值为1.16，95%CI为［1.08，1.25］，P<0.000 1，与原结果相似。

2．3 术后TMP心肌灌注分级的分析

共有7项研究对PCI术后TMP心肌灌注分级进行了评价，与替罗非班IV组比较，IC组PCI术后达TMP 3级的比率明显增加，差异具有统计学意义（P=0.000 2，图2）。漏斗图不对称，可见存在发表性偏倚。剔除该2项NSTE-ACS研究进行的meta分析结果显示：资料间存在异质性，应用随机效应模型分析，合并 RR 值为 1.30，95%CI为［1.06，1.60］，P=0.01，与原结果相似。

2．4 术后7 d心脏超声左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的分析

表1 各项研究中入选患者的临床资料（±s）T a b.1 C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u b j e c t s i n c l u d e d i n d i f f e r e n t s t u d i e s（±s）I V李文2 0 1 1［6］S T E M I N=4 5，a g e：6 3.4±6.7，m a l e：6 0.0%.1 2 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h N=4 2，a g e：6 7.1±7.1，m a l e：5 9.5%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h王鹏飞2 0 1 1［7］S T E M I N=5 6，a g e：6 6.4±1 0.2，m a l e：8 0.4%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=5 6，a g e：6 5.7±9.3，m a l e：7 3.2%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h周浩2 0 1 1［8］S T E M I N=4 2，a g e：6 3.7±7.9，m a l e：6 9.3%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=5 0，a g e：6 4.3 7±7.6，m a l e：7 6.2%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h陈少源2 0 1 0［9］S T E M I N=2 1，a g e：5 9.9±7.6，m a l e：8 5.7%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=2 1，a g e：5 9.2±5.8，m a l e：8 0.9%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h薛成爱2 0 1 1［10］S T E M I N=4 6，a g e：5 8.4±1 1.2，m a l e：7 6.1%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=4 6，a g e：6 0.0±1 1.4，m a l e：7 8.3%.0.5 mg，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h李春华2 0 1 1［11］N S T E-A C S N=6 0，a g e：6 9.0±4.6，m a l e：7 0.0%.5 μ g/k g，i c；0.0 7 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=6 0，a g e：7 0.7±5.8，m a l e：6 5.0%.5 μ g/k g，i v；0.0 7 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h陆传新2 0 0 9［12］S T E M I N=2 1，a g e：6 5.0±1 0.1，m a l e：8 5.7%.1 0 μ g/k g，i c；1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 2，a g e：6 3.1±1 1.4，m a l e：8 6.4%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h金光临2 0 0 9［13］S T E M I N=6 0，a g e：5 6.6±1 2.1，m a l e：8 1.7%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=6 0，a g e：5 5.4±1 2.3，m a l e：8 0.0%.0.5 mg，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h李志娟2 0 0 8［14］S T E M I N=3 2，a g e：6 5.2±5.3，m a l e：5 6.3%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 8，a g e：6 4.8±6.4，m a l e：5 3.6%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h高航2 0 0 8［15］S T E M I N=2 5，a g e：6 3.5±6.7，m a l e：6 5.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 5，a g e：6 6.8±6.4，m a l e：6 2.1%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h杨新春2 0 0 7［16］S T E M I N=2 8，a g e：6 0.2±1 3.2，m a l e：9 2.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 6，a g e：5 7.2±1 1.9，m a l e：6 5.4%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h马震2 0 1 1［17］S T E M I N=5 8.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=5 8.0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h赵强2 0 0 9［18］N S T E-A C S N=5 8，a g e：7 6.4±2.3，m a l e：5 6.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=5 7，a g e：7 4.8±1.6，m a l e：5 2.6%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h陈立伟2 0 1 1［19］N S T E-A C S N=4 6，a g e：5 6.1±9.7，m a l e：8 0.4%.5 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=4 8，a g e：5 6.4±1 0.2，m a l e：6 8.8%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h王琳2 0 1 0［20］S T E M I N=2 4，a g e：5 8.8±1 3.9，m a l e：7 0.8%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h N=2 7，a g e：6 2.1±1 3.4，m a l e：7 7.8%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h徐元杰2 0 1 0［21］S T E M I N=3 6，a g e：5 8.2±1 2.5，m a l e：6 1.1%.1 0 μ g/k g，i v；1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=3 0，a g e：6 0.3±1 3.4，m a l e：5 0.0%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h S t u d y P o p u l a t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f i n c l u d e d s t u d i e s a n d d r u g p r o t o c o l I C

16项研究中有6项对PCI术后7 d心脏超声LVEF进行了评价。meta分析结果提示：IC组PCI术后7 d心脏超声LVEF值与IV组比较平均增加2.33%（图 3），有统计学差异（P=0.002）。漏斗图不对称，可见存在发表性偏倚。6项研究中有1项入选的患者为NSTE-ACS。剔除该项研究进行的分析结果显示：资料间不存在显著异质性，应用固定效应模型分析，合并WDM值为2.62%，95%CI为［0.99%，4.26%］，P=0.01，与原结果相似。

2．5 术后出血并发症的分析

共有15项研究对PCI术后出血并发症进行了监测与分析。分析结果可见：与替罗非班IV组比较，IC组PCI术后出血并发症的发生率无统计学差异（P=0.96，图4）。漏斗图基本对称，可见发表性偏倚得到了有效控制。剔除入选患者为NSTE-ACS的3项研究进行的meta分析结果显示：资料间不存在异质性，应用固定效应模型分析，合并RR值为1.08，95%CI为［0.75，1.56］，P=0.68，与原结果相似。

2．6 术后血小板减少症的分析

有8项研究报告了PCI术后血小板减少症的发生。meta分析结果表明，与替罗非班IV组比较，IC组PCI术后血小板减少症的发生率无统计学差异（P=0.48，图5）。漏斗图基本对称，可见发表性偏倚得到了有效控制。报告了PCI术后血小板减少症发生的资料中有2项研究纳入的患者为NSTE-ACS，剔除上述2组研究进行的meta分析结果显示：资料间不存在异质性，应用固定效应模型分析，合并RR值为 0.81，95%CI为［0.35，1.65］，P=0.56，与原结果相似。

3 讨论

ACS是临床常见的严重威胁患者身心健康的心血管急症，发生的主要原因是冠状动脉内粥样斑块破裂和血栓形成。强化抗血小板治疗有助于减少血栓栓塞、恢复冠状动脉血流和心肌组织水平灌注。GPI是一类高效、高选择性的可逆性非肽类抗血小板药物，通过抑制血小板血栓形成的最后共同通路而发挥作用，其对血小板的抑制更彻底。随着GPI应用的推广，越来越多的研究证实了GPI在高危ACS患者PCI术中应用的合理性。近年国内外多个临床指南均明确指出于PCI术中应用替罗非班是有益及合理的［1～4］。然而替罗非班静脉内给药需要经过10～30 min的起效时间延迟才能达到血浆浓度高峰，且经静脉给药的首过代谢会降低其效果，更重要的是ACS，尤其是STEMI患者梗死相关动脉（infarction related artery，IRA）大多无前向血流，经静脉给药可能会较难到达冠状动脉病变处。因此，经冠状动脉给药可能是一种更好的方法［5］。但目前我国ACS患者PCI术中经冠状动脉应用替罗非班的研究均为单中心、小样本及短期随访的临床试验，缺少有力的循证医学证据。本研究通过荟萃多个小样本、不同研究的资料，评价了我国ACS患者于PCI术中经冠状动脉及经静脉不同给药途径应用替罗非班的疗效与安全性，以期得到更加客观而全面的具有临床意义的结论。

冠状动脉血流TIMI分级和TMP心肌灌注分级是临床上常用的心肌灌注水平的评价指标。TMP分级通过造影剂回流时的分布和密度了解心肌供血情况，主要反映心肌组织水平再灌注的程度和范围。通过meta分析，我们发现：与替罗非班IV组比较，IC组PCI术后达TIMI 3级及达TMP心肌灌注分级3级的比率分别增加13%和28%。综合本研究对上述两项指标的分析结果证实，替罗非班经冠状动脉给药能明显改善ACS患者PCI术后心肌血流灌注。但纳入上述两指标的研究间存在显著异质性，这可能由各研究样本量小，纳入人群（STEMI/NSTE-ACS）以及替罗非班给药剂量的不同造成的。而对发表性偏倚进行检验时可见漏斗图不对称，即存在发表偏倚，究其原因可能是阳性结果的研究论文较阴性结果容易发表，故未能收集到因阴性结果而未发表的文献所致。

尽快恢复心肌组织细胞的血液灌注，避免其功能及存活性进一步受损，是目前ACS治疗的重要课题。对各研究中LVEF进行分析的结果显示，IC组PCI术后7 d心脏超声LVEF与IV组比较平均增加2.33%。由此可见冠状动脉内应用替罗非班确有助于减少术后血栓栓塞和无复流现象的发生，能够在一定程度上改善近期预后。但各研究中仅提及术后7 d的LVEF值，故其临床意义有待于更多长期、大样本、前瞻性研究的证实。

GPI具有高度抗血小板聚集的作用，其最主要的不良反应为出血并发症和血小板减少症，尤其是在阿司匹林和氯吡格雷的基础上应用GPI必须考虑出血及其相关风险。本研究结果表明：冠状动脉内注射替罗非班与静脉给药比较，PCI术后出血并发症和血小板减少症发生率的差别无统计学意义，显示了冠脉内注射替罗非班的安全性。

综上所述，与静脉内给药比较，我国ACS患者经冠状动脉应用替罗非班可能会更有效地改善PCI术后心肌血流灌注，且不增加出现出血并发症和血小板减少症的风险，可能是一种较为理想的选择。

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