顺铂、多西他赛序贯腹腔热灌注联合静脉化疗在中晚期卵巢癌围术期的应用

高丽珍，高峨嵋，白云飞，苏海龙

顺铂、多西他赛序贯腹腔热灌注联合静脉化疗在中晚期卵巢癌围术期的应用

高丽珍，高峨嵋，白云飞，苏海龙

目的 观察顺铂、多西他赛序贯腹腔热灌注联合静脉化疗在中晚期卵巢癌围术期中的应用效果。方法42例按照开展腹腔热灌注化疗的时间分为治疗组(2007年7月—2011年1月)25例和对照组(2003年7月—2007年6月)17例，治疗组于行减瘤术前或术后1个月内，彩超引导下行腹腔置管术及顺铂、多西他赛序贯腹腔热灌注联合静脉化疗，并行肿瘤高频热疗，疗程为4～10个周期;对照组行单纯静脉化疗，疗程为6～8个周期。观察两组近期疗效、毒副反应、复发率、无病生存及生存率。结果 两组近期疗效、常见毒副反应发生情况和复发率比较差异均无统计学意义(P＞0．05);两组生存率和无病生存率比较差异有统计学意义(P＜0．05);治疗组无病生存时间和生存时间均较对照组延长。结论 中晚期卵巢癌减瘤术前或术后应用顺铂、多西他赛序贯腹腔热灌注联合静脉化疗较单纯静脉化疗疗效较好。

顺铂;多西他赛;卵巢肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤［1-2］，早期常无明显症状，多数就诊时已发生腹腔内转移［3］，手术难以根除。虽然铂类、紫杉醇等化疗药物的应用使近期疗效有所提高，但5年生存率仅25% ～30%［4］。卵巢癌是热敏感性肿瘤，其转移途径以局部蔓延和腹腔种植为主，即使是晚期也有腹腔内局限倾向。综合利用高温、腹腔内局部灌注化疗有利于清除腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶，减少术后局部复发和转移。本研究回顾性分析我院2003年7月—2011年1月25例中晚期卵巢癌围术期给予顺铂、多西他赛序贯腹腔热灌注联合静脉化疗的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 本组42例。入组标准:①细胞学或组织学均证实为卵巢癌，病理检查符合国际妇产科联盟(FIGO)Ⅲ-Ⅳ期诊断标准，临床分期为中晚期;②所有患者均进行子宫、双侧附件切除术或广泛全子宫、患侧附件、大网膜、转移灶、阑尾加双侧盆腔淋巴结清扫术(减瘤术)，术前或术后评价有残留病灶(≤2 cm);③预计生存期＞3个月;④血常规、肝肾功能和心电图正常;⑤全身功能状况评分(ECOG)＞2分。

1.2 分组方法 按照开展腹腔热灌注的时间分为治疗组(2007年7月—2011年1月)25例，年龄37～73岁，中位年龄57岁;病理类型:浆液性囊腺癌16例，混合上皮癌3例，肉瘤样未分化癌1例，余5例仅明确为腺癌;肿瘤分期:Ⅱ期4例，Ⅲa期1例，余20例均为Ⅲc～Ⅳ期患者。对照组(2003年7月—2007年6月)17例，年龄46～72岁，中位年龄55岁;病理类型:浆液囊腺癌10例，黏液囊腺癌1例，黏液囊腺癌伴癌肉瘤1例，子宫内膜样腺癌2例，透明细胞癌1例，余2例仅明确为腺癌;肿瘤分期:Ⅱa期2例，Ⅱc期1例，余14例均为Ⅲc～Ⅳ期患者。两组性别、年龄、病理类型、临床分期比较差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 治疗组采用多西他赛加顺铂序贯腹腔热灌注联合静脉化疗方案。腹腔热灌注化疗方案:对无化疗禁忌证者于彩超引导下行腹腔穿刺，留置CVC深静脉导管，将化疗药物溶于0．9%氯化钠注射液1500 ml中经循环热灌注治疗机(珠海和佳)加热至41℃，经腹腔留置管循环注入腹腔。同时腹腔注入地塞米松10 mg防止过敏及粘连，硫酸庆大霉素16万U预防感染，盐酸利多卡因20 ml镇痛，白介素-2 200万U增强疗效、促进腹水吸收。灌注化疗前后常规行止吐、保肝、水化、利尿治疗以减轻化疗副反应。每次灌注化疗后给予肿瘤高频热疗。静脉化疗方案:奥沙利铂85 mg/m2，d1，多西他赛40 mg/m2，d1 静脉滴注;顺铂 40 mg/m2，d2，多西他赛35 mg/m2，d8，腹腔热灌注化疗，21 d为1个周期，于减瘤术前或术后1个月内开始，根据病情完成4～10个周期化疗。对照组于减瘤术前或术后行单纯静脉化疗，方案同治疗组，剂量为多西他赛75 mg/m2，d1，奥 沙 利 铂 85mg/m2，d2，顺 铂40 mg/m2，d3，21 d为1个周期，完成6～8个周期的化疗。两组对治疗方法均知情同意。

1.4 疗效及毒副反应评定 采用RECIST指南推荐的实体瘤可测量及不可测量病灶疗效评估标准评定疗效［5］。可测量病变及不可测量病变均分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR:病灶或腹水完全消失达4周以上;PR:病灶缩小或腹水量减少＞50%达4周以上;SD:病灶缩小或腹水量减少＜50%，病灶增大或腹水量增多＜25%达4周以上;PD:病灶增大或腹水量增多＞25%或出现新病灶。以CR+PR为有效。两组均每2个周期评价1次疗效，疗效评价参考胸、腹、盆腔CT，浅表淋巴结彩超及肿瘤标志物(CA125、CEA)检测情况。无病生存期(TTP)为从治疗至肿瘤进展的时间;总生存期(OS)为从治疗到患者死亡的时间。毒副反应按WHO统一标准评定［4］，以疗程中出现的最大不良反应分度，分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 随访 本组全部进行随访。随访截止日期为2011年10月31日，治疗组随访时间为10～79个月，中位随访时间为29个月;对照组随访时间为12～43个月，中位随访时间为26个月。

1.6 统计学方法 采用SAS 8．1统计软件分析处理数据。两组近期疗效、复发率比较采用Fisher精确检验;毒副反应比较采用秩和检验;两组生存率比较采用Kaplan-Meier作图法，采用Log-rank检验两组生存率的差异，无病生存率比较方法同生存率，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗组CR 6例，PR 12例，SD 6例，PD 1例，总有效率为72．0%;对照组 CR 1例，PR 6例，SD 7例，PD 3例，总有效率41．2%。两组近期疗效比较差异无统计学意义(P＞0．05)。

2.2 毒副反应 两组常见毒副反应为骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害、末梢神经毒性。其他毒副反应治疗组乏力4例、不全肠梗阻2例、腹膜炎1例、穿刺点皮肤感染1例、轻中度脱发4例;对照组轻度溶血1例、不全肠梗阻1例、粒细胞减少性发热2例、肺部感染1例、轻中度脱发1例。两组毒副反应均比较轻微，Ⅲ～Ⅳ度毒副反应较少，均可耐受，无一例因毒副反应停止治疗。两组常见毒副反应发生情况比较差异无统计学意义(P＞0．05)。见表1。

表1 两组常见毒副反应发生情况(例)

2.3 复发率及无病生存期 治疗组复发进展15例(60.0%)，复发时间平均为治疗后28．7个月;中位无病生存期32个月。对照组复发进展12例(70.6%)，复发时间平均为治疗后18．6个月;中位无病生存期15个月。两组复发率比较差异无统计学意义(P＞0．05);两组无病生存率比较差异有统计学意义(P＜0．05);治疗组无病生存时间较对照组延长。两组无病生存曲线见图1。

图1 两组无病生存曲线

2.4 生存率 治疗组中位生存时间为39个月(95%可信区间29～55个月)，平均生存期38．3个月，1年生存率为91．5%，3年生存率为53．5%;对照组中位生存时间为26．2个月(95%可信区间15～38个月)，平均生存期25．8个月，1年生存率为88．2%，3年生存率为31．4%。两组生存率比较差异有统计学意义(P＜0．05);治疗组生存时间较对照组延长。两组生存曲线见图2。

图2 两组生存曲线

3 讨论

自20世纪80年代Spratt等［6］报道腹腔热灌注化疗以来，这一疗法得到广泛研究和临床应用。腹腔化疗是卵巢癌最理想的给药途径，其优点为:肿瘤局部的药物浓度高于静脉给药的10～1000倍;增加了药物与肿瘤的广泛接触和对肿瘤的渗透;减轻化疗的毒副作用［7-10］。卵巢癌的播散途径主要是腹腔内播散，而腹腔化疗直接作用于整个腹膜腔表面，有利于治疗。但腹腔内播散并不是唯一的途径，肿瘤细胞也可经淋巴、血液和直接浸润的方式转移。腹腔化疗对于腹膜腔表面以外的转移并不适合。静脉化疗联合腹腔热灌注化疗，既可使卵巢癌的原发灶和腹腔器官弥漫性种植灶持续地浸泡在高浓度的抗癌药中，又可通过静脉达瘤体内部及远处转移灶。

多西他赛为半合成的紫杉类抗肿瘤药［11］，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。临床药理学研究证实，多西他赛的抗肿瘤活性强于紫杉醇，并与紫杉醇无交叉耐药，与铂类抗癌药物联合使用有协同作用，被广泛应用于转移性或局部晚期卵巢癌的静脉化疗［12］，但很少见腹腔灌注化疗的报道。奥沙利铂属第三代铂类衍生物，主要通过产生烷化结合物与DNA迅速结合，形成链内和链间交联，抑制DNA的合成及复制，与顺铂、卡铂几乎无交叉耐药，单药对第1、2代铂类或紫杉醇耐药的卵巢癌明确有效。有报道，对于顺铂耐药的卵巢上皮癌患者应用奥沙利铂静脉化疗有效率为16% ～29%［13］。奥沙利铂无顺铂的肾脏毒性和卡铂的骨髓毒性，是治疗晚期复发性卵巢癌的另一种较好的二线治疗药物［14］。而卵巢癌种植性转移的生物学、腹腔解剖学以及腹腔药代动力学特点，决定了顺铂联合多西他赛腹腔热灌注化疗具有高剂量给药、局部药物浓度高、维持时间长、药物和肿瘤直接接触及全身毒性较小等优势。

本研究显示，治疗组近期疗效与对照组比较差异无统计学意义，但有高于对照组的趋势，提示治疗组对卵巢癌病灶及腹水控制率可能更佳;治疗组无病生存期及总生存期较对照组延长，生存率高于对照组，提示全身静脉化疗同时辅以腹腔局部灌注化疗可提高行减瘤术的卵巢癌的远期疗效。静脉联合腹腔热灌注化疗的主要不良反应与静脉化疗相似，以胃肠道反应及骨髓抑制为主，对症治疗后患者均能恢复，可耐受继续化疗。因此，顺铂、多西他赛序贯腹腔热灌注联合静脉化疗在中晚期卵巢癌围术期中应用安全、有效，值得临床进一步推广和使用。

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Effect of Sequential Hyperthermic Intracavitary Perfusion Chemotherapy with Cisplatinum and Docetaxel Sequently Combined with Intravenous Chemotherapy in Patients with Advanced Ovarian Cancer

GAO Li-zhen，GAO E-mei，BAI Yun-fei，SU Hai-long(Gastrointestinal Tumor Center，the 263rdClinical Department of Beijing Military Area Command，Beijing 101149，China)

Objective To explore the curative efficacy of sequential hyperthermic intracavitary perfusion chemotherapy(HIPEC)with cisplatinum and docetaxel combined with intravenous chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer．Methods 42 patients，according to hyperthermic intracavitary perfusion chemotherapy time，were divided into therapy group during July 2007 and Janary 2011(n=25)and control group during July 2003 and June 2007(n=17)．The former were treated before or after one month of cytoreductive surgery with peritoneal catheter instilling operation under ultrasound，sequential HIPEC with cisplatin and docetaxel combined with intravenous chemotherapy for 4-10 periodicities，and the latter

only intravenous chemotherapy for 6-8 periodicities for the purpose to observe the recent effect，adverse reactions，recurrence rate，disease free survival and survival rate．Results The recent effects，adverse reactions and recurrence rates of the two groups were compared，and the differences were not statistically significant(P ＞ 0．05)，while the survival rate and the disease free survival of the two groups were statistically different(P ＜0．05);the disease-free survival time and survival time of therapy group were longer than that of control group．Conclusion Intravenous chemotherapy with sequential HIPEC of cisplatin and DOC in treating patients with advanced ovarian cancer leads to superior curative effect．

Cisplatin;Docetaxel;Ovarian neoplasms;Antineoplastic combined with chemotherapy protocols

R979．1;R737．31

A

2095-140X(2012)08-0036-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2012．08．011

2012-05-08 修回时间:2012-06-07)

101149北京，北京军区总医院263临床部消化肿瘤中心