姜黄素结构修饰与生物活性的研究进展

张永为 李伟平 蒋福升 丁志山 王 寅

姜黄素是中药姜黄的主要活性成分之一，分子式为C21H20O6，是一种多酚类物质(结构见图1)，具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、调节血脂等功效。现代药理实验研究结果表明姜黄素能改善高脂血症大鼠胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、全血黏度、血浆黏度，并能降低尿蛋白量、尿NAG、肾脏指数、系膜基膜面密度，提高毛细血管襻面密度，呈现量效依赖关系，表明姜黄素能防治大鼠高脂血症致肾脏损伤［1］。除了在医药方面具有良好的应用前景，姜黄素还是一种食品工业中常用的着色剂，是国内外最重要的天然食用色素之一。近年来，姜黄素已成为国内外研究的热点，涉及的领域也越来越广泛，本文对姜黄素的生物活性、姜黄素的存在的不足以及结构修饰物近年来国内外最新的研究进展进行综述。

图1 姜黄素结构示意图

一、姜黄素的生物活性

1.抗肿瘤:姜黄素能通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、防止肿瘤组织新生血管的生成等途径来有效发挥抗肿瘤作用。姜黄素因其抗癌谱广、不良反应小等优点，已经被美国国立肿瘤研究所列为第3代肿瘤化学预防药物［2］。姜黄素对多种肿瘤如卵巢癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫癌、食管癌等均具有良好的疗效，它能通过保护正常细胞来对抗各种致癌因素或抑制肿瘤细胞发展的某些环节而发挥抗肿瘤作用，还能直接杀灭癌变细胞。目前，国内外许多科研工作者对姜黄素的抗肿瘤作用和姜黄素的抗肿瘤机制进行了深入的研究。Zhen［3］发现姜黄素能损伤乳腺癌细胞的DNA，并能通过调节乳腺癌细胞中BRCA1蛋白的表达来达到防治乳腺癌的目的。Marie等［4］研究表明姜黄素能通过抑制前列腺癌细胞的增殖，防止前列腺癌细胞的转移等机制来达到预防和治疗前列腺癌的效果。此外，姜黄素能增强卵巢癌的化疗效果，将姜黄素制成纳米立后还能增加姜黄素对卵巢癌的疗效［5］。最重要的是，姜黄素应用于抗肿瘤时不良反应极小，在姜黄素抗胰腺癌的二期临床试验中，胰腺癌患者服用姜黄素8g每天，连续服用8周后也未发现有相关姜黄素不良反应的发生，某些病人甚至连续服用姜黄素16周也无相关的不良反应［6］。可以说，姜黄素是一种低毒高效的抗肿瘤药物。虽然姜黄素具有良好的抗肿瘤作用，但是由于姜黄素水溶性差、生物利用度低、见光易分解等缺点，限制了姜黄素在临床上的应用，如果能够改善姜黄素的这些缺点，将会极大促进姜黄素的应用范围，促进姜黄素产业的发展，为肿瘤患者带来福音。

2.保护心血管系统:除了抗肿瘤外，姜黄素在心血管疾病方面也具有较好的疗效，能减轻过氧化和缺氧缺血造成的心肌损伤，防止心肌细胞肥大，防治心力衰竭并改善心功能。现代药理实验研究结果表明姜黄素具有防治高脂饮食导致的大鼠血脂升高及改善高脂饮食导致的血管内皮依赖性的舒张功能减退的作用［7］。姜黄素对血管紧张素Ⅱ诱导新生大鼠心肌细胞肥大具有较好的保护作用，其防止心肌细胞肥大的机制可能与与抑制Ca2+/CaN信号转导通路有关［8］。此外，姜黄素可有效改善动脉粥样硬化发生发展过程中的动脉硬化程度，并可有效抑制血脂含量，起到调节血脂代谢的作用。

3.其他生物活性:除了拥有抗肿瘤、保护心血管等生物活性外，姜黄素还具有抗氧化、抗衰老、抗菌、抗病毒、抗纤维化等功效［9］。姜黄素是一种多酚类物质，苯环上的羟基氢能承担抗氧化作用，故姜黄素能显著的抗氧化和清除自由基，并能够增强抗氧化酶如超氧化物酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。此外，现已发现姜黄素能通过抑制HIV－1整合酶活性而达到防治艾滋病的效果，且其不良反应小、药源广、价廉、服用方便，具有良好的临床应用前景［10］。

二、姜黄素存在的问题

虽然姜黄素具有多种生物活性，但是姜黄素见光易分解，稳定性差，在体内半衰期短，限制了其在实际中的应用。此外，姜黄素的血药浓度低，生物利用度不高，与其吸收、代谢有关，这也体现在其口服后其药理作用多与消化系统有关。姜黄素的这些问题是姜黄素类化合物尚未开发成新药的根本原因。

1.生物利用度低，半衰期短:姜黄素的生物利用度很低，给患者每天口服500～8000mg姜黄素，在患者的体内很难检测到姜黄素，只有当口服达10～12g才能在少数患者中测到微量姜黄素［11］。姜黄素口服的生物利用度非常低，口服后约89% 以原形随粪便排出体外，少量随尿液排出体外。张继芬等［12］对姜黄素的药动学进行了探讨，发现小鼠静脉注射姜黄素后药动学行为符合三室模型，主要药动学参数为:t1/2pi0.42min，tl/2a16.2min，可见小鼠静脉注射姜黄素具有代谢快、排泄快的特点。

2.稳定性不好，水溶性差:姜黄素本身不溶于水，在水中的溶解度＜50μmol/L，而且稳定性差，在中性pH值以及碱性条件下非常不稳定，见光、遇热、遇氧气易分解变色。姜黄分子中含有多个双键以及酚羟基、羰基等活性基团，极易发生化学反应，易分解产生为阿魏酰甲烷和阿魏酸，其稳定性易受光照、温度、酸度等多种因素的影响。姜黄素水溶性差、稳定性不好的问题给姜黄素的提取分离和保存带来了较大的不便，为提高姜黄素的溶解性和稳定性，往往需要在相应的制剂中加入对应的辅料，这不仅增加了成本，而且带来了不安全的隐患。

三、姜黄素结构修饰的目的

1.提高药效:通过对姜黄素进行合理的结构修饰，提高姜黄素的疗效，是姜黄素结构修饰的主要目的。国内外研究者在这方面进行了深入的研究，为姜黄素药效的提高奠定了良好的实验基础。郑彩霞等［13］以姜黄素为先导物，设计合成了结构更为稳定的姜黄素类似物A，对该化合物的体外抗氧化活性与姜黄素进行比较，发现该化合物能显著提高姜黄素的抗氧化活性。黄淑芳等［14］以姜黄素和查耳酮为先导物，利用药效团和骨架迁越原理，设计并合成一系列具有新结构骨架的含碱基的姜黄素类似物，所合成的新化合物进行体外对人肺癌细胞和胃癌细胞的活性明显优于姜黄素。此外，姜黄素与很多稀土离子合成配合物后，往往能增加姜黄素的药效，并产生某些特殊的性质如荧光性质［15］。

2.延长半衰期，提高生物利用度:姜黄素在胃肠道中吸收不好，口服效果差，生物利用度不高，且半衰期短、代谢快，要达到治疗效果需要反复给药。因此，对姜黄素结构进行修饰的一个目的是延长它的半衰期，提高生物利用度，改善吸收。黄淑芳等［14］合成的一系列含氮姜黄素新化合物的血浆蛋白结合能力比姜黄素有很大的提高，多数化合物可以达到高结合的水平，此类化合物可能有比姜黄素好的吸收和分布。

3.增加姜黄素的水溶性，提高稳定性:改善姜黄素在水溶液以及胃液和肠液中的溶解度，提高姜黄素的稳定性，是姜黄素结构修饰的重要目的。郑彩霞等［13］采用适宜的方法合成了姜黄素类似物A，能显著提高姜黄素的稳定性。将姜黄素的酚羟基通过共价键或者其他的方式与某些基团结合，是提高姜黄素水溶性有效的途径。例如，将姜黄素的酚羟基通过苷键与糖连接，所合成的化合物水溶性是姜黄素的12倍，大大提高了姜黄素的水溶性［16］。韩刚等聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制备了一些列的姜黄素包合物，这些物质能均能显著提高姜黄素的水溶性，在人工胃液和人工肠液中，这些化合物最大可使姜黄素的溶解度提高100倍以上，而且这些化合物还可以在一定程度上提高姜黄素的稳定性，改善姜黄素的吸收。

四、常见的姜黄素衍生物

1.金属离子配合物:很多金属离子本身就具有一定的药理活性，如抗微生物、抗肿瘤、抗炎等。将姜黄素与金属离子这两种具有生物活性和光学性质的物质通过化学键键联，可以得到一种新型的化合物。姜黄素有一个大的共轭体系，在加上姜黄素含有多个双键以及酚羟基、羰基等活性基团，极易结合铜、铁、铝以及稀土离子等离子。通过合成金属离子配合物，往往可以改善姜黄素的性能，提高药效。国内外对于姜黄素与金属离子配合物已经有相关的研究，如Barik等合成了姜黄素铜离子配合物。范涛等以金属离子铈为材料，合成了姜黄素－铈二元配合物，该配合物可明显改善姜黄素的抗氧化活性。金属离子钌合成的配合物具有低毒性、易吸收、排泄快等优点，更重要的是钌配合物易于被肿瘤组织吸收，往往能增加药物的抗肿瘤效果。以金属离子钌合成姜黄素配合物后，姜黄素强大的共轭环使整个配合物更容易接受O－2的电子，有效的电子离域化使该配合物与O－2反应的中间体可能更加稳定，这可以使姜黄素－钌配合物的清除自由基能力大大优于姜黄素本身。陈莉敏等合成了4个姜黄素的金属配合物，药理活性筛选结果表明，多个配合物对肿瘤细胞K562和HL－60有较好的抑制作用，部分配合物抗癌作用非常明显，特别是其中乙酰丙酮氧钒的姜黄素配合物，抗肿瘤活性明显高于姜黄素本身。

国内外学者目前合成了许多姜黄素金属离子配合物，而且对这些配合物的表征以及药效也进行了考察，发现大多数配合物往往能提高姜黄素的药效，但是这些研究没有对姜黄素金属离子配合物的溶解性、生物利用度、半衰期等进行研究，更重要的是，很少有研究对姜黄素金属离子配合物的用药安全进行考察，这方面如果能开展深入的研究，可以有效发挥姜黄素金属离子配合物合成方法简单、疗效确切等优点，为姜黄素走向临床提供强大的动力。

2.高分子缀合物:高分子载药是目前国内外学者备感兴趣的药物系统之一，对它们的研究已成为药物学、材料学、生物化学等多门交叉学科的前沿课题之一。研究证明，以高聚物支载的一些由于水溶性低，体内代谢快而限制其临床运用的特效药物，具有广泛发展前景。随着对姜黄素以及姜黄素结构修饰物研究深入，国内外学者合成了多种姜黄素高分子衍生物。通过对这些化合物的研究，人类对姜黄素的高分子衍生物生物活性与化合物结构之问的关系，这为开发具有临床利用价值的姜黄素衍生物奠定了基础。厉凤霞等用不同分子量的聚乙二醇合成了葡萄糖－聚乙二醇－姜黄素高分子缀合物，用不同分子质量聚乙二醇即 PEG2O0O，PEG4OOO，PEG6000时，所合成的化合物水溶解度分别为 651.6μg/ml，533.3μg/ml，258.4μg/ml;这些配合物在pH值为7.4的缓冲溶液中浸泡 26h时，质量损失分别仅为 19.05%、26.33%、49.96%，这表明用高分子PEG支载可显著改善姜黄素的水溶性和稳定性。有研究者采用了N－羟基丁二酰亚胺活性酯法，即PEG活性酯法，将姜黄素结合在聚乙二醇上，得到的聚乙二醇修饰的姜黄素衍生物水溶性明显高于姜黄素本身。

3.其他:除了上述的结构修饰物，姜黄素还有许多常见的衍生物，如姜黄素的羰基与氨或胺发生缩合反应物、姜黄素双键还原产物、酮基缩合产物等。此外，国外学者在姜黄素脂质体、姜黄素纳米粒等方面也进行了初步的研究。这些姜黄素衍生物的研究，为解决姜黄素水溶性差、半衰期短、生物利用度低等问题提供了良好的思路，并为姜黄素以及类似物的新药开发以及临床应用提供了可靠的理论依据。

姜黄素药理作用广泛，尤其是在抗肿瘤方面有其独特的优势。但是姜黄素存在的缺点限制了其应用，是姜黄素尚未开发成新药的重要原因。国内外研究者通过结构修饰，在一定程度上改善了姜黄素的性能，为姜黄素的开发利用提供了理论依据，但这些研究成果离实际应用还有很长的距离，需要科研工作者进一步的努力。此外，人们还可以通过制剂新技术来提高姜黄素的稳定性，改善姜黄素的溶解性，提高姜黄素的药效，这将成为姜黄素研究与利用的新方向。

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