鹿瓜多肽注射液治疗类风湿性关节炎疗效及安全性的Meta分析

刘一，刘恩溢，黄琳，孙红梅，赵立波#，冯婉玉（.北京大学人民医院药剂科，北京00044；2.北京大学医学部药学院，北京 009）

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的以慢性进行性关节滑膜病变为特征的全身性自身免疫性疾病。大多数患者临床表现有慢性反复发作的病程，主要表现为对称性关节肿痛、侵蚀性滑膜炎，有时可累及眼、肺等关节外脏器，即使经过治疗仍可能发生进行性关节损伤、变形，导致生活不能自理和劳动力丧失，甚至影响寿命。该病好发于青壮年及少儿，患病高峰年龄为30～50岁，女性是男性的2～4倍[1]。在美国，患病率约为1%，我国约为0.3%～0.5%。

目前，临床上常规将非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素作为RA活动期治疗的一线药物，在缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）起效前，发挥对症抗炎止痛的治疗作用。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，但其不良反应较多，患者耐受性差，且停药后病情易复发，近年来临床应用减少。NSAIDs虽可一定程度改善关节症状，但肿痛严重者疗效较差，且长期应用可对胃肠道、肝、肾及血液等多系统造成影响。

鹿瓜多肽注射液是从鹿科动物梅花鹿的骨骼和葫芦科植物甜瓜的干燥成熟种子中提取的多肽类生物活性物质，含有骨形态发生蛋白（BMP）、转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）等骨诱导多肽类因子。其中，TGF-β是一种具有多种功能的蛋白多肽，对成骨细胞和成软骨细胞有促进分化和降解分化的双重调节作用，同时对淋巴细胞和巨噬细胞的功能也有调节作用，既能缓解炎症反应的破坏性，又能协助巨噬细胞来源的某些细胞因子在组织修复中发挥作用。甜瓜籽提取物则包括多种氨基酸、有机钙等，能降低毛细血管通透性，减少炎性渗出，促进局部血运障碍的恢复，还能抑制前列腺素的释放，达到止痛效果。有实验[3]表明，鹿瓜多肽可使CⅡ诱导的免疫性关节炎（CIA）大鼠血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）的活性明显降低[2]，并通过抑制滑膜组织基质金属蛋白酶3（MMP-3）mRNA表达、促进组织金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）mRNA表达，对RA起治疗作用。

近年来，许多研究者为观察鹿瓜多肽注射液治疗RA的疗效及安全性，进行了病例对照及临床随机对照研究（RCT），但由于这些临床研究均为小样本研究，其有效性和安全性尚无确切结论。为此，本研究拟采用Meta分析法，系统评价鹿瓜多肽注射液治疗RA的疗效及安全性，以为临床合理用药提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入鹿瓜多肽注射液治疗RA的RCT，无论是否采用盲法均纳入。

1.1.2 研究对象 纳入标准：患者符合1987年美国风湿病协会（ACR）制订的RA分类标准[4]，即至少具有以下5项中的4项：休息时中度疼痛；晨僵≥1h；3个以上关节肿胀；关节压痛≥3个；红细胞沉降率（ESR）＞28mm·h－1。排除标准：在治疗过程中使用了与研究无关的其他DMARDs；患有心、肝、肺、肾等器官疾病；有相关药物过敏史；妊娠或哺乳期妇女；自身对照试验。本研究仅纳入中文和英文研究。

1.1.3 干预措施 治疗组静脉滴注鹿瓜多肽注射液，对照组采用其他治疗RA的药物或基础治疗。治疗组与对照组也可同时使用基础治疗；基础治疗为单一或联合使用DMARDs，包括甲氨蝶呤、来氟米特等。

1.1.4 观察指标 主要观察指标：有效率；次要观察指标：ESR、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）等；安全性指标：不良反应发生率、毒副作用和不良事件。

1.2 资料检索

计算机检索 Medline（1966－2011.8）、EMbase（1974－2011.8）、Cochrane图书馆系统评价资料库（CDSR）（2010年第8期）、Cochrane协作网对照试验中心注册数据库（2010年第8期）、中国生物医学文献光盘数据库（1978－2011.8）和中国期刊全文数据库（1979－2011.8）。检索词包括“cervus and cucumis polypeptide”、“rheumatoid arthritis”、“RA”、“鹿瓜多肽注射液”、“梅松乐”、“类风湿性关节炎”、“关节炎”，运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。

1.3 质量评价标准

纳入研究的方法学质量使用Jadad改良法制定的量表进行评价。该法对Jadad法[5]进行了改良，对纳入研究是否进行了分配隐藏进行评价，以补充Jadad评分的不足。具体方法如下：随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；盲法恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；撤出与退出，描述了为1分，未描述为0分。记分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。由2名评价员独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。

1.4 文献筛选及资料提取

制定文献登记表，对文摘所示信息进行采集。查找纳入评价文献的全文，2名评价员经统一培训后按统一规范的评价方法独立评价，逐篇阅读初选文献，填写单个文献信息采集表。提取的文献信息包括原文题目、作者、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、是否采用盲法、是否采用分配隐藏、是否进行了随访，有无失访，结论推导及评价人等。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网制定的Rev Man 5.0软件进行Meta分析。分类变量，如有效率、不良反应发生率采用比值比（OR）作为分析统计量，二者均以95%可信区间（CI）表示。连续变量，如ESR、CRP、RF等采用加权均数差值（WMD）作为疗效分析统计量，以95%CI表示，采用χ2检验进行异质性检验（检验水准为α＝0.1）。当检验无异质性（P＞0.1，Ι2＜50%）时，采用固定效应模型进行数据合并分析，计算总的OR或WMD值和95%CI。若研究间存在异质性（P≤0.1，Ι2≥50%），根据可能出现的异质性因素进行亚组分析或敏感性分析以消除异质性。如果异质性仍存在，但临床上提示存在同质性，可进行合并，则应用随机效应模型进行Meta分析。若异质性过大导致不能合并则采用描述性分析。若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征和质量评价

初检出文献37篇，通过阅读题目、摘要，剔除重复、综述类、非临床类研究，最终纳入7篇[6～12]RCT文献，均为中文文献，无相关的系统评价。纳入的7篇文献对随机序列的产生、分配隐藏、盲法、撤出与退出方法均描述不清楚，经Jadad改良法评分，得分均＜3分，为低质量文献。纳入研究的基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.2 Meta分析结果

2.2.1 有效率 共有6项研究[6～11]报道了鹿瓜多肽注射液与对照组总体疗效的比较，共485例患者，其中试验组249例，对照组236例。各研究间无统计学异质性（P＝0.37，I2＝7%），故采用固定效应模型进行Meta分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组的有效率明显高于对照组，2组比较差异有统计学意义[OR＝3.31，95%CI（1.79，6.13），P＝0.0001]，说明鹿瓜多肽注射液治疗RA疗效较好。

图1 2组有效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the effective rate between 2groups

2.2.2 ESR 共有3项研究[8，10，11]报道了鹿瓜多肽注射液治疗RA前、后ESR的变化，合计251例患者，其中试验组131例，对照组120例。各研究间有统计学异质性（P＜0.00001，I2＝96%），故采用随机效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，在改善ESR水平方面，2组比较差异无统计学意义[WMD＝10.41，95%CI（－1.28，22.11），P＝0.08]，说明 2组改善ESR水平相当。

图22 组ESR变化的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the changes of ESR between 2groups

2.2.3 CRP 共有3项研究[8，10，11]报道了鹿瓜多肽注射液治疗RA前、后CRP的变化，合计251例患者，其中试验组131例，对照组120例。各研究间有统计学异质性（P＜0.00001，I2＝97%），故采用随机效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，在改善CRP水平方面，2组比较差异无统计学意义[WMD＝9.19，95%CI（－1.91，20.29），P＝0.1]，说明2组改善CRP水平效果相当。

图32 组CRP变化的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the changes of CRP between 2groups

2.2.4 RF 共有3项研究[8，11，12]报道了鹿瓜多肽注射液治疗RA前、后RF的变化，合计196例患者，其中试验组120例，对照组76例。各研究间有统计学异质性（P＝0.09，I2＝58%），故采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，在改善RF水平方面，2组比较差异无统计学意义[WMD＝4.16，95%CI（－10.77，19.10），P＝0.58]，说明2组改善RF水平效果相当。

图4 2组RF变化的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the changes of RF between 2groups

2.2.5 不良反应发生率 共有3项研究[8，11，12]报道了不良反应发生率，合计196例患者，其中试验组120例，对照组76例。各研究间有统计学异质性（P＝0.07，I2＝62%），故采用随机效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[OR＝0.29，95%CI（0.06，1.35），P＝0.11]，提示应用鹿瓜多肽注射液治疗RA不会增加不良反应的发生。各研究中与鹿瓜多肽注射液相关的不良反应，主要有胃肠道反应、食欲减退、腹胀等，一般程度较轻，无特殊不良反应。

2.2.6 发表偏倚评估 对涉及比较试验组和对照组治疗RA有效率的6项RCT[6～11]进行了倒漏斗图分析，详见图6。图6显示不对称，提示可能存在发表偏倚及试验方法学质量低下，阴性结果的试验可能未发表。

3 讨论

图5 2组不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse drug reactions between 2groups

图6 有效率倒漏斗图Fig 6Funnel plot of effective rate

本系统评价以有效率、ESR、CRP、RF、不良反应发生率为反映RA改善及安全性的指标评价鹿瓜多肽注射液治疗RA的临床疗效。结果表明，鹿瓜多肽注射液治疗RA疗效较好，且未见明显不良反应。ESR、CRP、RF方面的比较，差异无统计学意义。

然而，鹿瓜多肽注射液用于RA的临床研究还存在一些问题，研究质量较低，无法为鹿瓜多肽注射液的有效性提供充足的证据。研究中的主要问题包括：纳入的RCT随机分配方案的选择不规范，难以客观评价其疗效；纳入研究中无一篇采用分配隐藏，易发生选择性偏倚和测量性偏倚；纳入研究中无一篇采用盲法，易发生测量性偏倚；纳入研究中干预措施在实施方面不尽相同，评价时间也有差异，使得各研究间存在临床异质性，在一定程度上影响计算结果；研究均在我国完成，缺乏国外资料；研究中未检索到阴性结果的研究，在样本量普遍较小的情况下，存在阴性结果研究未被发表的可能性，不能排除发表偏倚对结果的影响[13，14]。

综上所述，本研究结果可作为评价鹿瓜多肽注射液治疗RA疗效的参考，若要得到更可靠的证据，尚需开展关于鹿瓜多肽注射液治疗RA的多中心、大样本、随机、双盲RCT进一步验证。

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