慢性粒细胞白血病合并乳腺癌1例

黄克楠，殷培培，崔保栓，刘冬艳

（保定市第252医院肿瘤2科，河北 保定 071000）

1 临床资料

患者，女，63岁，于2003年10月在单位体检时发现白细胞增高，即在保定市252医院行骨髓穿刺检查诊断为“慢性粒细胞白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）”。B超检查示：脾脏肋下无肿大。予羟基脲0.5～3.0g·d－1间断治疗，血象控制接近正常范围.。2005年6月行血常规检查，提示白细胞及血小板明显增高，在本院采用DA方案（柔红霉素60mg，d1－7，阿糖胞苷150mg，d1－5）化疗，白细胞控制接近正常范围，出院继续口服羟基脲（2～3g·d－1）治疗。2005年10月患者出现双足跟部皮肤溃疡，复查血常规：白细胞计数41.21×109L－1，中性粒细胞74%，淋巴细胞13.3%，红细胞3.73×1012L－1，血红蛋白141g·L－1，血小板1018×109L－1，考虑足跟部皮肤溃疡与应用羟基脲有关，停用羟基脲，入院给予DA方案化疗，溃疡逐渐好转，出院后继续口服羟基脲治疗。2007年8月患者再次发生双足踝关节部位多发溃疡，行血常规检查：白细胞计数52.92×109L－1，血红蛋白134g·L－1，血小板502×109L－1，即停用羟基脲后给予TA方案（吡喃阿霉素20mg，d1－3；阿糖胞苷200mg，d1－7，21d为1周期）化疗，同时应用干扰素600 WU肌内注射，2次·周－1。第1个周期化疗结束，白细胞降至2.32×109L－1；第2个周期化疗结束，白细胞计数42.61×109L－1，血红蛋白124g·L－1，血小板965×109L－1，改用HA方案（高三杉尖酯碱2mg，d1－5；阿糖胞苷100mg，d2－5）继续化疗，外周血及骨髓象不能缓解，于2008年1月开始口服伊马替尼400～600 mg·d－1，饭后0.5h服用，血象控制接近正常范围。2010年2月上旬，患者洗澡时发现右侧乳腺外上象限有一2cm×1cm的肿物，很快增大致5cm×4cm，质中等、活动、边界欠清、表面光滑、局部皮肤无红肿，无乳头内限。于2010年4月9日在本院行右侧乳腺癌改良根治术，术后病理：右侧乳腺低分化恶性肿瘤，不排除转移来源。乳头、表皮及深部脂肪均未见瘤组织侵犯，同侧腋下淋巴结未见瘤组织转移（0／10）。免疫组化：Vimentin散在阳性，AE1／AE3散在阳性，LCA阴性，CgA阴性，CD20阴性，CD30阴性，Syn灶阳性，S－100散在阳性，HMB45阴性，ER阴性，PR阴性，C－erbB－2阴性。2010年4月27日请中国人民解放军总医院病理专家会诊诊断为：（右乳腺）神经内分泌癌。患者于2010年5月6日好转出院，出院后继续口服伊马替尼，血象控制接近正常范围。2011年2月25日患者无意间发现右腋下肿胀，2011年2月28日进本院肿瘤科治疗，行彩超检查示：右腋下多发低回声团（较大者6.9cm×5.6cm）。骨扫描提示多发肋骨、椎体骨质破坏，考虑乳腺癌骨转移。即行2个周期TE方案（TXT 75mg·m－2，EPI80mg·m－2）化疗，化疗前停用伊马替尼，化疗后继续口服伊马替尼400mg·d－1，化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制，化疗评价：进展（PD），更改为EP方案（VP－16300 mg·m－2，DDP 75mg·m－2）进行化疗，化疗用药前停用伊马替尼，化疗2个周期，化疗后当白细胞计数高于10.0×109L－1时口服伊马替尼400mg·d－1，未出现骨髓抑制，疗效评价：PD。换用GP方案（GEM 1000mg·m－2，DDP75mg·m－2）化疗，1个周期后右上肢肿痛明显改行局部放疗，同时口服伊马替尼400mg·d－1，饭后0.5h服用，血象控制接近正常范围。

2 讨论

2.1 CML的病因

CML是发生在早期多能造血干细胞上恶性骨髓增生性的疾病，与实体瘤同时发生的概率很小。王树叶等［1］曾报道1例胃癌与CML并存的病例。人类白血病病因目前尚未完全清楚，CML发病与Ph染色体t（9；22）（q34；q11）有关，9号染色体上的原癌基因ABL易位到22号染色体的断裂集中区（BCR），形成ABL－BCR融合基因，此基因产生一种新的mRNA，由此再产生一种具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白，从而导致CML。

CML和乳腺癌属于2个不同脏器的病变。乳腺癌是我国妇女最常见的恶性肿瘤，其病因有女性性别、年龄过大、家族史、月经初潮早、绝经晚、生育第一胎的年龄过大、长期的激素替代治疗、胸壁放疗、良性乳腺增生性疾病及BRCA1／2基因突变等。乳腺神经内分泌癌是一种少见类型，占乳腺癌的2%～5%，其肿瘤细胞胞质内通常含有亲银和（或）嗜银颗粒［2］。乳腺神经内分泌癌预后目前仍存在争议，以往认为除小细胞亚型预后较差外，其余亚型预后均较好。Wei.B等［3］对74例乳腺神经内分泌癌患者进行研究发现，在相同的年龄组及疾病发展阶段，乳腺神经内分泌癌比浸润性导管癌更具有侵袭性，并有更高的局部复发及远处转移倾向和更差的预后。肿瘤细胞核的级别高、肿瘤的体积较大、伴局部淋巴结转移者均提示预后不良。

2.2 CML的治疗

伊马替尼（甲磺酸伊马替尼）作为第一个用于临床的酪氨酸激酶抑制剂，它通过取代BCR－ABL融合蛋白结构中的ATP而阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，从而达到抑制Ph阳性白血病细胞的增殖和抗凋亡作用，成为第一个成功治疗Ph阳性CML的靶向药物［4］。

CML是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，临床病程分为慢性期、加速期和急变期，慢性期的患者Ph阳性白血病细胞仍保持一定分化能力，病情相对较缓和，但最终进展至急变期。α－干扰素尽管在疾病的早期有较好的疗效，可以延长慢性期，但是对于处于加速期和急变期的CML患者，不能改善缓解率。异基因造血干细胞移植是目前唯一治愈此类患者的方法。然而，由于存在各种条件的限制，适合移植的患者不超过20%，而且这一治疗方法伴有一定的风险。因此，通过信号传导抑制剂抑制BCR2ABL酪氨酸激酶活性，从而阻止一系列信号传导来治疗CML是一个比较好的治疗方法。伊马替尼在临床上的投入使用，为治疗CML开创了肿瘤靶向治疗的新时代，它能特异性地抑制BCRABL阳性细胞酪氨酸激酶的活性，与ATP或底物竞争位于激酶催化中心的结合位点，阻止磷酸基团向酪氨酸残基转移，从而抑制酪氨酸激酸的磷酸化。伊马替尼对正常细胞的增殖生长和正常祖细胞的体外集落生成没有抑制，显示了它的高度特异性。大量临床研究表明，伊马替尼治疗干扰素耐药的CML患者有极好的疗效，有效率可达95%以上［5－6］。

羟基脲是细胞周期特异性药物，能抑制核苷酸酶，抑制DNA合成，导致细胞在S期死亡。皮肤是上皮细胞中最活跃的细胞，细胞毒性化疗药物引起的角质细胞损伤是最见的病理改变，持续损伤累积到一定程度时，修复机制不能再产生正常的表皮和基质细胞，导致溃疡的发生。羟基脲抑制幼稚红细胞DNA合成而不影响RNA合成，使羟基脲治疗后发生获得性巨幼红细胞增多症，红细胞巨幼样变不利于通过毛细血管，导致皮肤缺氧，也可能是发病因素之一，治疗这种顽固性皮肤溃疡的文献并不多，认为只有停用羟基脲才能愈合［7－8］。另有学者认为，间歇性应用羟基脲可以减少溃疡的发生［9］，本例患者在再次使用羟基脲后第2次出现双足踝关节部位溃疡。

随着分子靶向药物的应用，患者的生存期得到延长，随之而来的是不同治疗目的的治疗药物联合应用后不良反应的相互影响，是临床医生值得思考的问题。本例患者化疗与伊马替尼联用，二者共同的不良反应是骨髓抑制，那么根据血象调整伊马替尼的用量是保证2种癌症同时得到有效治疗的关键。

［1］王树叶，段丽祥，周晋.慢性粒细胞白血病合并胃印戒细胞癌一例［J］.中华内科杂志，2006，45（7）：596－597.

［2］Tavassoli F，Devilee P.WHO classifications of tumors：pathology and genetics tumors of the breast and female genital organs［M］.Lyon：IARC Press，2003：2－4.

［3］Wei B，Ding T，Xing Y，et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of breast：a distinctive subtype of aggressive marmmary carcinoma［J］.Cancer，2010，116（19）：4463－4473.

［4］Odwyer M E，Mauro M J，Druker B J.Recent advancements in the treatment of chronic myelogenous leukemia［J］.Annu Rev Med，2002，53：369－381.

［5］Clarkson B，Strife A，Wisniewski D，et al.Chronic myelogenous leukemia as a paradigm of early cancer and possible curative strategies［J］.Leukemia，2003，17（7）：1211－1262.

［6］DruKer B J.Imatinib alone and combination for chronic myeloid leukemia［J］.Semin Hematol，2003，40（1）：50－58.

［7］Dissemond J，Korber A.Hydroxyurea－induced ulcers on the leg［J］.CMAJ，2009，180（11）：1132.

［8］Saravu K，Velappan P，Lakshmi N，et al.Hydroxyurea induced perimalleolar ulcers［J］.J Korean Med Sci，2006，21（1）：177－179.

［9］Sirieix M E，Debure C，Baudot N，et al.Leg ulcers and hydroxyurea：forty－one cases［J］.Arch Dermatol，1999，135（7）：818－820.