预测潜在的重磅炸弹药物

李敏华 许关煜

药物创新千头万绪，从何着手是个难题。me-better/ me-new道路——效仿-追赶-超越可能是一条捷径。笔者早年曾经在德国一家著名药企从事新药开发，通过对某治疗领域不同类别药物的作用机制比较分析，与德国同事一起找到了一类有卓越活性的化合物，所采用的就是作用机制效仿加化学结构创新me-new策略。

效仿、赶超的目标对象自然应该是“明日之星”。

对研究开发中药物将来的销售状况作预测需要掌握分寸。首先必须了解该实验性药物相对于现有药物的优势，再就是必须考虑它们如何竞争。

本文以信息出版物FierceBiotech中的“十五个重磅炸弹药竞争者”（15 top blockbuster contenders）一文为主线[1]，对目前处于后期开发阶段的15个未来重磅炸弹药逐一审视，显然，制药巨头常常会是“英雄所见略同”，在有巨大市场潜力的治疗领域发力：调脂药、阿尔茨海默氏症药赫然其中；寻找心血管疾病新药以及优于华法林（warfarin）的血液稀化剂也是大型制药公司和生物技术公司的追求目标；等等。

文章引述的多为西方评估机构资深分析师的观点，相当客观。笔者对每一个项目作简要介绍，并补充了跟踪所获的最新消息。

如果所有这15个潜在新药的最终命运能够使开发它们的公司和分析师如愿以偿，那将是皆大欢喜。尽管它们处于后期开发，但也没有百分百的成功希望，通常成功率只有50%。甚至即便顺利获得批准，不能保证市场主宰地位胜券在握，也不能保证日后没有曲折。新药研究开发路途有险阻，笔者对其中多个候选药物长期跟踪，在文中简要提及了它们的曲折经历。由此特别指出，创新难度远高于me-too项目，对目标药物的研究开发进展必须持续进行深入细致、全方位的跟踪。本文中约略介绍的eliquis和xarelto历程，即新英格兰医学杂志前编辑的质疑和FDA审查官的意见这些细节正是提示了它们的潜在风险。因此，如要开展这类项目的研究，应该根据目标物的跌宕起伏随时调整工作计划，避免投资风险。

巨大的风险和潜在的丰厚回报共存，这就是药物开发成为如此吸引人的重要原因。生物制药公司想要做大做强，就得敢冒风险。

1 Dalcetrapib（达塞匹布），调脂药（心血管病）

罗氏公司开发，预计最高年销售额50~100亿美元以上。

罗氏公司对待新药开发一贯采取稳健态度，注重科学性，对项目的前景相对审慎。而对待dalcetrapib它一反常态。新近路透社记者询问罗氏研究首席长官Jean-Jacques Garaud，他是否认为该降胆固醇药年销售额可能达到100亿美元时，Garaud立即竖起拇指表示肯定。

dalcetrapib为一种化学合成的胆固醇酯转运蛋白抑制剂，通过改善血脂水平减少动脉粥样硬化风险。

2010年夏天罗氏公司的研究人员报告，接受该药治疗的患者“好”胆固醇水平跃升31%而不影响低密度脂蛋白胆固醇水平。他们特别高兴地指出，参与研究的476名患者中并没有出现灾难性的心血管风险，而5年前辉瑞公司的同类候选药物托塞匹布（torcetrapib）为此魂断蓝桥。目前它正在几项有数万患者参与的大型III期研究中进行试验，观测它是否能防止心脏病发作和中风，并获得结论性数据，提供给存有怀疑的药品监管机构[2,3]。

达塞匹布作用究竟如何？美国医疗保险资讯公司Kaiser Permanente对3万余名II型糖尿病患者的数据作了深入研究，发现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的适度波动演绎为明显的改善或变糟的结果。如HDL-C升高，可减少心脏病和中风风险，反之则增加风险。

根据全球性糖尿病流行病情况分析，“好”和“坏”胆固醇水平在其中起重要作用。世界上所有发达国家和某些发展中国家均面临健康支出困境，不难理解罗氏公司对此为何如此兴奋。

一些分析师认同罗氏公司dalcetrapib是百亿重磅炸弹药的预测，但瑞士Vontobel银行分析师Andrew Weiss估计每年潜在销售额为50亿美元；瑞银（UBS）分析师Gbola Amusa则预计其年销售额最高可达68亿美元。

2 Anacetrapib（阿那匹布），调脂药（心血管病）

默克公司开发，预计最高销售额100亿美元以上。

在罗氏公司将dalcetrapib 100亿美元年销售额收入囊中之前，它必须与另一家制药巨头默克公司相抗衡，后者也有自己的梦想，意欲霸占这一领域。

anacetrapib也属于化学合成的胆固醇酯转运蛋白抑制剂。一年前报道在服用他汀类药物的患者中anacetrapib使“好”胆固醇增加138%，“坏”胆固醇下降40%，这使默克公司踌躇满怀。项目首席研究员、美国波士顿布莱根女子医院Christopher Cannon博士称，anacetrapib对血脂令人惊讶地起双向改善作用[2,4]。

然而如罗氏公司一样，默克公司知道在辉瑞公司torcetrapib遭受重创、其花费在临床试验的10亿美元打了水漂后，开发者估计获得FDA或欧洲药品监管机构认可将需要一揽子安全性数据支持。这意味着可能需要等待几年，收集更多的后期临床数据。在临床中的意外往往可能毁掉一切。

默克公司已经开始一项III期试验以评估其对LDL-C、HDL-C的作用效果。

2011年11月17日，美国心脏学会会议发表了早期DEFINE试验的研究结果。在100 mg剂量，LDL-C下降36%，而HDL-C增加138%。收缩压没有增加，未见心血管疾病死亡或事件的增加。

心脏病专家Steve Nissen将其称为是一项中等规模的安全性试验，旨在发现anacetrapib是否会与torcetrapib同样引起心血管不良事件增加，结果非常幸运。尽管规模太小，但在心血管重大不良事件方面显然已经可以看出端倪。这项研究的随访将在2012年12月完成。

当分析师在思考这些降胆固醇药物的潜力时，他们想到辉瑞公司的立普妥（lipitor，阿托伐他汀钙，atorvastatin calcium）创下的110亿美元销售额，想到这个价值190亿美元的市场，自然认为这是个大产品。

3 Bapineuzumab（巴品珠单抗*），阿尔茨海默氏症药物

强生、辉瑞、Elan公司开发。预计最高销售额50~100亿美元。

bapineuzumab是一种人源化单克隆抗体，作用于神经系统，有可能成为阿尔茨海默氏症治疗药，并可能有治疗青光眼的价值。具体地说bapineuzumab是一种β-淀粉样蛋白（beta amyloid）斑块抗体，后者被认为是阿尔茨海默氏病的神经病理学原因。在先前接种针对人β-淀粉样蛋白疫苗（AN-1792）的临床试验中，阿尔茨海默氏症患者以主动免疫方法清除斑块有肯定效果，但6%受试者出现无菌性脑膜炎，试验被终止。

bapineuzumab最初由Elan和Wyeth公司共同开发，并于2007年12月进入III期临床试验。2008年强生公司的子公司收购了Elan和Wyeth公司的阿尔茨海默氏症的免疫治疗项目资产。2009年惠氏公司被辉瑞公司收购，现三家公司继续合作开展本项目[5]。

在接受最高剂量（2 mg）的患者中核磁共振成像扫描显示脑组织中有积水（血管源性水肿）。使用0.5 mg或1 mg受试者则没有健康风险。

曾经估计它的年销售额可能超过100亿美元，2008年1名受试者出现脑肿胀，给它造成了麻烦。然而最近FDA放宽了招募进行降低大脑中淀粉样蛋白水平药物研究的阿尔茨海默氏症患者指南[6]。

现在曾因炒作该药一度备受讥讽的Elan公司正在盘算将来从销售收益中它可能从中获得的股权红利，以平衡其每年的赤字。强生公司则明确偏爱bapineuzumab的潜力，在2009年对这个项目投下数十亿美元赌注。2010年春，强生公司的研究人员将其扩大为阿尔茨海默氏症药物有史以来最大的项目。不过在获得关键数据之前，分析师们不免有所担忧[7]。

瑞银分析师Guillaume van Renterghem曾经估计bapineuzumab如获成功，其全球最高销售额可能为80亿美元，但存在如此多的变数，着实很难预料。

4 Solanezumab（索拉珠单抗），阿尔茨海默氏症药物

礼来公司开发，预计最高年销售额50亿美元以上。

礼来公司的John Lechleiter对solanezumab寄予厚望。去年该公司因另一阿尔茨海默氏症药semagacestat在后期阶段研究中翻船，受到沉重打击。这个领域风险多大、对阿尔茨海默氏症还有多少奥秘尚待探索、如何治疗这种疾病等等，这些困难被低估了。不过礼来公司坚持认为，其药物开发团队知道如何制造重磅炸弹药。

solanezumab是一种抗淀粉样蛋白-β单克隆抗体抑制剂。礼来公司的官员曾多次提到这个项目，将其作为后备产品中能够在后期阶段的试验中证明可以延缓疾病发展的最大的押宝。虽然没人会将失败作为选项，但它难以避免。

英国巴克莱银行的Tony Butler去年曾经对Bloomberg（彭博）说：一种药物如果能够减少记忆丧失，应该能够获得50亿美元的年销售额。决策资源（Decision Resources）公司估计，在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本阿尔茨海默氏症药物市场价值将从2010年的54亿美元跃升至2020年的143亿美元[7]。

礼来公司希望取得先机。未知数越多，潜在销售额越大。II期临床实验结果令人振奋，显示它可减慢病情恶化速度，为阿尔茨海默氏病治疗开辟了新路。目前研发人员正检测solanezumab延缓阿尔茨海默氏病发展的效果。III期临床试验为期18个月，从世界各地16个国家招募2千名55岁左右受试者。III期临床数据将在2012年第三季度公布。

5 Eliquis（艾力克*，apixaban，阿哌沙班），抗凝剂（心血管病）

辉瑞/百时美施贵宝公司开发，预计最高年销售额40~45亿美元。

进入2011年的辉瑞公司，似乎成了大型制药企业研究开发失调的象征。然而，看来辉瑞公司今年不会在霉运中度过。eliquis（通用名apixaban）的进展是其获得转机的重要原因之一。eliquis属化学合成的直接口服Xa因子抑制剂类抗凝剂。

2011年8月，研究人员报告这个血液稀化剂在房颤患者中进行的III期临床取得良好结果。不仅明显优于华法林，它还使患者中风或全身性血栓风险降低21%，大出血减少31%，死亡率减少11%[8]。

为什么eliquis被如此看好，原因之一是分析师一直在预测新一波血液稀化剂的这个价值90亿美元的市场。

调查公司Pharmacor的一份题为心房颤动的报告揭示：心房颤动患者中风预防正处于转型阶段，这一适应证药物属于开发最活跃的领域。临床特点优于华法林（warfarin，百时美施贵宝公司原创品牌名coumadin）的一波新口服抗凝剂到2020年将获得前者72%的市场份额。eliquis的疗效和安全性使其能够夺得一半份额。

相比勃林格殷格翰公司已经上市的pradaxa（dabigatran etexilate，达比加群酯）、拜耳和强生公司的xarelto（拜瑞妥，rivaroxaban，利伐沙班，见后），辉瑞公司的eliquis显然落伍了。eliquis可能最后获批准，使辉瑞公司有了一个重磅炸弹药在手，这无疑是个利好消息，其当家产品lipitor（立普妥）于2011年失去专利保护。而对于百时美施贵宝公司而言在2011年接连有几个药品获得FDA批准之后，它的下一个目标就是eliquis。

据2011年8月30日欧洲心脏病学会巴黎会议的一份报告： eliquis严重出血这一所有血液稀化剂共有、令人担忧的副作用风险比目前的标准治疗药华法林低31%。接受eliquis者的死亡风险下降11%。研究人员指出：在一项研究中，一种华法林替代药能够拯救如此多生命尚属首次[9-12]。

国际咨询机构ISIGroup和美国保健投资银行Leerink Swann & Co的分析人士认为，辉瑞和百时美施贵宝公司将由此获得不规则心律人群预防中风的血液稀化剂市场60%份额，Leerink Swann估计华法林替代药市场年销售额为70~90亿美元。

“出血问题至关重要”，位于纽约的ISI Group分析师Mark Schoenebaum表示：“显然，该药将成为领头羊”。

不过，2011年11月9日福布斯（Forbes）网站一则报道称，英格兰医学杂志前编辑对发表在该杂志的上述研究报告提出质疑，主要是认为对照试验华法林组没有使用合适剂量，以及作者与企业间存在利益关系可能影响结论的公正性，从而使eliquis的命运出现了一丝变数。

2011年11月29日，FDA接受eliquis用于不规则心律疾病患者预防中风和全身性栓塞的新药申请，并给予优先审批待遇，计划于2012年3月28日作出决定。

一些分析师乐观其成。不过也有心脏病专家认为，医师（可能）与最先上市的药物比较投缘，不太在意其后出现的同一临床适应证的其它药物。也不希望让能够耐受华法林的患者改用其它药物。认为对于庞大的患者群体，包括老龄患者、肾功能不全患者和有明显心脏瓣膜病的患者，这些新药（包括xarelto等）的安全性数据太少。同时，服用这些新药的患者有时会出现明显出血或外伤，而逆转这些新药的血液稀化作用暂无良策，而华法林没有这个问题。

eliquis用于关节移植后静脉血栓预防，欧洲药品局已于2011年5月20日批准，且在获批后短短6个月，即11月25日它就被英国健康支付机构（U.K. Cost Agency）推荐使用。不过，在美国一项名为“Advance 1”的大型试验中，eliquis防止接受膝盖手术患者血栓效果并不如依诺肝素，故辉瑞、百时美施贵宝放弃寻求在美国获准。eliquis用于急性冠状动脉综合症临床试验，2011年7月24日报道其可能会导致严重出血而并不减少心脏病发作和中风风险，该试验已被停止。

6 Bardoxolone（巴多克沙龙*），慢性肾病药物

Reata、雅培制药开发，预期最高年销售额达数十亿美元。

雅培公司剥离后，Richard Gonzalez在掌执药品研发部门时谈及该公司后期药物的前景，他将bardoxolone放在首要地位。bardoxolone原先由Reata公司开发，随后雅培公司出资，以当即付费和短期支付方式计4.5亿美元获得许可，雅培公司对这个慢性肾脏疾病晚期治疗药物寄予厚望。

bardoxolone为一种合成的三萜类化合物，具有潜在的抗肿瘤和抗炎活性。它可阻断参与炎症和癌变过程的诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶的合成[13]。

这种药物“有可能极大地改变慢性肾病的治疗状况”，Gonzalez告诉分析师：“现有的治疗药物仅能稍稍减缓疾病的发展，而bardoxolone则有可能显著改善患者的预后”。他期待bardoxolone能在2014年上市。剥离后的雅培公司有乐观前景，这个潜在的重磅炸弹药就是重要砝码。

Reata公司的首席执行官Warren Huff对该表态表示不满，认为Gonzalez在轻描淡写。2009年这家生物技术公司寻找合作伙伴，当时他估计bardoxolone潜在的年销售额在50~100亿美元。但分析师们对他们的这一协议能够给雅培公司带来的收益并不看好。毕竟临床的不确定性一直是这个行业的标志。

Huff对计划提出新药申请而开展的一项IIb期临床数据充满信心。雅培公司参与后帮助将bardoxolone全面推上III期临床。研究人员正在招募1600名晚期肾病和II型糖尿病患者，希望能证明bardoxolone可以延缓病情发展，延长他们无需最终被迫进行透析的时间。

7 QVA149（indacaterol-glycopyrronium bromide，茚达特罗-格隆溴铵），呼吸道用药（慢性阻塞性肺病）

诺华、Vectura公司开发，预期最高年销售额20~50亿美元。

诺华公司已经有一双慢性阻塞性肺病（COPD）药物即将获准。NVA237（glycopyrronium bromide，格隆溴铵）和indacaterol（茚达特罗）两者预期年销售额合在一起可达9位数字（亿美元）。诺华公司将两者组合，把它们放在一起——QVA149项目将对整个治疗护理标准有更大的潜力，但是到目前为止还主要集中控制吸烟者的咳嗽症状[1]。

有些分析师将QVA149看作是advair（fluticasone/ salmeterol，即氟替卡松/沙美特罗，吸入粉剂）和spiriva（思力华，tiotropium bromide，噻托溴铵粉吸入剂）的潜在杀手。但葛兰素史克公司并非在坐等诺华公司成功推出其重磅炸弹药，它也在摩拳擦掌。

一个潜在的障碍是剂量问题。诺华公司一直在推动indacaterol这一长效β受体激动剂（LABA）150 mg剂量配方的批准，而FDA的专家们拒绝批准，理由是对安全性的忧虑。FDA也并不认为75 mg和150 mg剂量在应答率方面有多大差异，使诺华公司的复方制剂开发计划进一步复杂化。

2011年10月下旬，诺华公司证实存在剂量方面的这些担忧。它表示将被迫推迟NVA237申请时间表，在NVA237获准之前开展QVA149的新研究。但它在欧洲和世界其余市场2012年计划不变。

这是很大的赌注。瑞士证券咨询公司Helvea的Karl-Heinz Koch估计，QVA149这个复方制剂的价值在40亿美元。JP摩根公司估计为50亿美元，但Vontobel投资公司分析师Andrew Weiss心存疑虑，认为没有高端剂量（150 mg）制剂销售额可能会受严重影响，他预计QVA149的年销售额为28亿美元。

8 Xarelto（拜瑞妥，通用名：rivaroxaban，利伐沙班），抗凝剂（心血管病）

拜耳、强生公司开发，预期最高年销售额达28.7亿美元。

xarelto是获准的首个化学合成直接口服的Xa因子抑制剂类抗凝剂，已在加拿大、欧盟、美国获准用于骨科手术（膝关节、髋关节移植等）后防止血液凝块形成，然而中风预防却是更为重要的市场。有效、较为安全的华法林替代药物预计每年可创造200亿美元销售额，拜耳和强生意欲在这只蛋糕中分得一大块[14-17]。

2011年11月4日FDA终于放行，批准xarelto用于异常心律（非瓣膜性房颤）人群，以减少中风的风险。此前FDA审查官曾经放言反对批准xarelto的这一适应证，FDA顾问小组也对其提出一系列问题，使获准时间有所延迟。2011年9月9日FDA顾问委员会以9:2票支持，1票弃权通过推荐其用于房颤患者防止中风。FDA批准函要求在其标签和说明书加上黑框警示语，告诫人们没有医师指示不要擅自停止使用，因为这可能会增加中风风险。黑框警示是FDA警示的最强形式，限制了它推向较为健康的患者人群，也限制了药物的销售[18]。

勃林格殷格翰公司的pradaxa（dabigatran etexilate，达比加群酯）于2010年10月被FDA批准用于减少非瓣膜性心房纤维颤动患者卒中，该公司一直在积极推动其市场销售。

据一项测试该药用于急性冠状动脉综合征（ACS）患者的临床（Atlas试验）数据初步审查结果，xarelto符合主要疗效终点指标，虽然出血率有所增加。这一结果对xarelto而言是意外惊喜，并可能开辟出另外一个“重磅炸弹药的市场机会”，美国医疗保健投资机构的分析师Seamus Fernandez在一份投资者说明中指出。

据道琼斯援引知名研究机构Bernstein Research的一份资料，ACS市场潜在价值30亿美元。拜耳和强生公司将寻求在今年年底前使xarelto的这一适应证获得FDA批准。相比之下辉瑞/百时美施贵宝公司的eliquis（apixaban，阿哌沙班，见前）的一项类似试验因为出血增加于今年夏天停止。勃林格殷格翰公司的pradaxa（dabigatran etexilate，达比加群酯）则尚未在这一适应证方面开展研究。xarelto在这方面显然可以取得先机。

9 Trastuzumab（曲妥珠单抗）-DM1（mertansine，美登素），简称T-DM1，抗癌药（乳腺癌）

罗氏公司开发，预期最高年销售额20~50亿美元。

T-DM1是一种抗体（曲妥珠单抗）-药物（mertansine，美登素）共轭体。mertansine为细胞毒性药物美登醇（maytansinoid）的衍生物。T-DM1的前景始终看好，新近在斯德哥尔摩召开的癌症会议报告的临床结果在其“履历表”中为这个注定将成为明星的新药增加了浓重一笔。罗氏公司这个世界最大的抗癌药制造商决心以T-DM1延长其几个乳腺癌重磅炸弹药专利权的生命期。这家瑞士制药巨头估计由此获得最高20~50亿美元销售额[19-21]。

2011年9月在斯德哥尔摩会议上罗氏制药公司称：在一项II期试验中T-DM1治疗的患者相比接受Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗注射液）复合标准治疗和taxotere（泰素帝，docetaxel，多西他赛注射液）化疗者乳腺肿瘤无恶化生存时间明显延长。这些数据使该药的基础技术更加可信。其实该药可称作为“经过武装的抗体”，将HER2-靶向作用的抗体曲妥珠单抗与化疗药DM1连接在一起，这一方法可以限制使用一般的化疗药物时观察到的对非癌组织的伤害。

2010年基于II期临床数据T-DM1没能获得FDA批准，罗氏公司正在积累一揽子III期临床数据，计划于2012年在全球提交新药申请。接下来递交的关键性III期临床试验内容是罗氏公司的EMILIA研究，将T-DM1作为二线治疗药用于HER2阳性乳腺癌。约5例乳腺癌中有1例出现HER2基因突变。

位于美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的生物技术公司ImmunoGen提供共轭技术，它将从日后的销售收入中分享专利使用费。

10 BG-12（dimethyl fumarate，富马酸二甲酯），多发性硬化症药物

Biogen公司开发，预期最高年销售额20~30亿美元。

多发性硬化（MS）症领域，生物制药公司研究开发的一个重要目标是找到能够对抗缓解-复发型多发性硬化症这种神经损伤疾病的口服药物。BG-12是Biogen公司替代目前主导市场的注射剂产品的竞争者，今年它的两项III期临床试验首次传出的令人鼓舞的数据引起了业界的注意。

2011年10月上旬，Biogen公司披露了这项关键性的有1237名患者参与的DEFINE试验的全部数据。一日两次接受该MS药丸的这些患者中年复发率下降53%，残疾进展的风险下降38%。没有出现有损该药前景的与安全相关的新征兆。该MS药丸安全性风险可能低于诺华公司的gilenya（fingolimod，芬戈莫德，免疫调节剂），后者是FDA批准的首个MS口服药丸，它可能增加感染风险。

2011年晚些时候，Biogen公司计划公布BG-12第二项关键试验（CONFIRM）数据，进一步提供它在MS患者中的安全性和疗效证据。如果数据很看好，Biogen公司可实现自2004年其tysabri（natalizumab，那他珠单抗，Biogen与Elan公司共同推出，用于MS和克罗恩病治疗）获批准以来首次被FDA放行的新药。Biogen公司首席执行官George Scangos将手握这枚潜在的重磅炸弹药提升公司在世界MS药物市场的领导地位[22]。

有数家生物制药公司在寻求机会试图跻身口服MS药物领域，但迄今默克公司和梯瓦（Teva）制药的实验性药物毫无进展，赛诺菲公司新近披露的关于teriflunomide（关节炎药物leflunomide，来氟米特的活性代谢物）一批数据使分析师感到失望。看来它们将成为输家。

11 Tofacitinib（托法替尼*），抗炎剂（类风湿性关节炎）

辉瑞公司开发，预期最高年销售额26亿美元。

作为世界最大制药商的辉瑞公司迫切需要有新的重磅炸弹药，2012年它的调脂药lipitor（立普妥）专利保护期届满。虽然不指望填补日后lipitor的收入下降，但tofacitinib在其处于后期开发阶段的储备产品中应该是个佼佼者。

该口服药丸可能在每年超过200亿美元的类风湿关节炎药市场迅速占据一席之地，而目前这一市场被注射剂，如humira（修美乐，adalimumab，阿达木单抗）所主导。2011年9月辉瑞公司递交了证实其口服JAK（Janus激酶）抑制剂益处的各研究阶段数据，一些审查官指出该药与现今市场上的注射用TNF（肿瘤坏死因子）类药物有类似效果。

tofacitinib是辉瑞公司正在开发的治疗类风湿关节炎（RA）新药，也计划试验用于银屑病、炎性肠病、其它免疫疾病，以及用于预防器官移植排斥反应。它是一种Janus激酶3（JAK3）的抑制剂，这意味着它干扰JAKSTAT信号途径，该信号途径负责从细胞外向细胞核传递信息，影响DNA的转录[23]。

辉瑞公司的目标是于2011年年底在包括美国、欧盟和日本等一些主要市场递交tofacitinib批准申请。这些国家的药政机构将审查该药的安全性数据。就tofacitinib而言，一些数据表明接受该药的患者中感染率上升，并有证据提示某些副作用有所上扬。

尽管有安全性风险，该RA药丸可能获得关键的批准，为其在几年内取得重磅炸弹药地位铺平道路。

12 AMR101（高纯度半合成ω-3脂肪酸），调脂药（高甘油三酯血症）

Amarin公司开发，预期最高年销售额32亿美元。

爱尔兰Amarin公司有希望成为重磅炸弹药的AMR101的一组III期临床数据使其股价强劲上升。AMR101系一种处方级高纯度的半合成ω-3脂肪酸，有望在2012年获得批准，Amarin公司希望它能被FDA批准用于高甘油三酯患者治疗。甘油三酯是在血液中的一种脂肪，其升高时患者的心脏病风险增加，在美国它是健康最主要的杀手。

2011年4月披露的AMR101关键性III期临床数据显示，每天4 g剂量和每天2 g剂量患者甘油三酯水平分别降低21.5%和10.1%，2011年年底该公司首个后期试验结果看好。用药患者未见LDL或“坏”胆固醇水平升高，有数据表明该药能实际上降低“坏”胆固醇水平。这也许是AMR101与市场销售的甘油三酯药物的关键区别，市售的那些甘油三酯药物可能升高LDL胆固醇水平[24]。

Amarin公司一直在与潜在的合作伙伴就AMR101进行谈判，如果获准，Amarin公司可能融入葛兰素史克公司的lovaza（FDA批准的鱼油胶囊，含纯化的ω-3脂肪酸）市场份额。投资银行Leerink Swann估计到2021年其巅峰时期年销售额为32亿美元，而且，合作伙伴的努力能使其销量超过预期。

不过，关于处方级鱼油的知识产权尚存在一些问题，Amarin公司在这一适应证的市场独占期究竟有多长还不明了。

13 Bydureon（exenatide extended-release，艾塞那肽缓释剂），降糖药（II型糖尿病）

Amylin制药、礼来和Alkermes公司开发，预期最高年销售额10~30亿美元。

美国FDA在2010年两次就bydureon向开发单位发出全面回应函，要求提供更多数据，暂时不予批准。但2011年这三家公司以欧盟已向这个长效糖尿病治疗药和该药治疗有关心脏安全性数据开了绿灯（6月21日在欧盟获准）为契机打了擦边球，在美国重新注册。

bydureon作为Amylin和礼来公司的糖尿病药byetta（百泌达，艾塞那肽注射液）的长效版，其成功在一类被称作为GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂药物加入后日趋激烈的市场竞争中对这三家公司的地位有重要影响。诺和诺德公司已经兼并Amylin和礼来公司的糖尿病药byetta业务和一个GLP-1类竞争药物victoza（中国注册名诺和力，liraglutide，利拉鲁肽注射液）[25]。

然而，bydureon可能是FDA批准的每周注射一次的肠促胰岛素类似物这一类药物的首个产品。预计2012年1月28日FDA完成对bydureon的审查，其批准可以帮助礼来和Amylin公司在GLP-1的市场竞争中夺回一些失去的领地，因为它在给药方面比现有的药物有优势。Alkermes这家给药技术专业公司提供了可生物降解的微球技术，提高了药物在病人身上的生物利用度，使一周剂量持续释放。该公司将从bydureon销售额中获取特许权使用费[25]。

虽然2011年bydureon研究取得了进展，Amylin公司与礼来公司在礼来与德国勃林格殷格翰公司合作推销后者的糖尿病药物linagliptin（利那利汀）长期不和。这也佐证了这几家公司对糖尿病这一巨大市场的极度重视。

bydureon已于2012年1月27日获美国FDA批准。

14 pertuzumab（帕妥珠单抗），抗癌药（乳腺癌）

罗氏公司开发，预期最高年销售额18亿美元。

自2010年 美 国FDA对avastin（ 安 维 汀，bevacizumab，即贝伐珠单抗注射液）治疗乳腺癌的好处提出质疑以来，该药销售一路下滑。2011年11月18日FDA作出最终决定，取消了avastin治疗转移性乳腺癌适应证。然而，罗氏公司首席执行官Severin Schwan还在夸耀该公司一系列潜在的重磅炸弹药产品，将此作为这家瑞士制药巨头光明前景的证据。最近，实验性乳腺癌药物pertuzumab纳入了这位行政长官的关键项目之中。

帕妥珠单抗为一种单克隆抗体药物，将被加入罗氏公司针对HER2阳性乳腺癌治疗的药物中，目前罗氏的herceptin（trastuzumab，注射用曲妥珠单抗）占据着这个治疗领域。2011年7月，该公司表示，在递交该药一项决定性的“CLEOPATRA”研究令人印象深刻的数据后，它将于2011年晚些时候在美国和欧洲提出批准帕妥珠单抗的申请。

在这项关键研究中，接受pertuzumab，herceptin和化疗组合的患者生存时间“显著”长于那些以herceptin和化疗的患者，期间他们的癌症没有恶化，符合这项实验的主要终点目标。该公司解释说：pertuzumab与herceptin有协同作用，因为这两种药作用于HER2蛋白质的不同位点，这种组合治疗进一步阻断了促使癌症生长的细胞信号[26]。

《华尔街日报》援引Vontobel银行分析师AndrewWeiss的话说“pertuzumab为罗氏乳腺癌药物专营权增加了砝码，因为它在herceptin标准护理之巅增加了治疗效果”。如果该药如宣传的那样奏效，这家银行估计pertuzumab的最高销售可达15亿瑞士法郎（折合18亿美元）。

15 Quad（elvitegravir-cobicistat-emtricitabine-tenofovir disoproxil fumarate，即elvitegravir-cobicistat-恩曲他滨-富马酸替诺福韦二吡呋酯四组分固定剂量复方制剂），整合酶抑制剂（艾滋病治疗）。

Gilead公司开发，预期最高年销售额10~25亿美元。

quad为由Gilead公司拥有的4种活性成分：elvitegravir——研究中的一种整合酶抑制剂，cobicistat——一种能够提高某些抗逆转录病毒药物，尤其是蛋白酶抑制剂HIV药物血浓度的增效剂，也处于研究开发阶段和两个老药emtriva（emtricitabine，恩曲他滨）和viread（韦瑞德，tenofovir disoproxil fumarate，即富马酸替诺福韦二吡呋酯）组成的四合一固定剂量制剂。2011年9月，Gilead公司审视了quad与Truvada和百时美施贵宝公司的atazanavir（阿扎那韦）并以ritonavir（利托那韦）增效的平行试验数据，确定这些数据可能使其预期的quad上市时间提前。接受quad的患者中总计90%病毒载量下降到目标水平，恰好超过标准疗法。Gilead公司认为quad可在2012年年中上市[27]。

在艾滋病毒治疗领域Gilead公司一直是潮流的引领者。它的atripla（emtricitabine/tenofovir/efavirenz，即恩曲他滨/替诺福韦/依非韦伦固定剂量制剂）年销售额30亿美元，一直维持重磅炸弹药地位，由于它的专利保护期即将届满，须有更好的治疗药物取而代之。quad获批准的机会不错。倒是一些分析师对Gilead公司是否有能力向医师和患者证明quad在安全性和疗效两方面都明显优于现有的药物尚存疑问。因为这一市场已经相当成熟，拓展新市场的机会十分有限。

这些关切影响了对销售额的预测，它一度被估计可达每年40亿美元，现在则跌至最高约15亿美元，有些分析师甚至一路下调至数亿美元。Decision Resources公司预计Gilead公司的quad到2018年巅峰收入将可达到25亿美元。而评估机构Stifel Nicolaus分析师Maged Shenouda估计，如果quad在2012年获批准，至2015年它的形式峰值将达8亿美元。

注：本文所用中文商品名和通用名中注有“*”者为参考名，其余为国内注册名或（个别）约定俗成名。

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