特发性静脉血栓形成不同抗凝治疗时限利与弊的进展研究

石建平，赵梦华，陈海鱼

“特发性” (又称“非激惹”)静脉血栓栓塞症 (VTE)患者再发VTE风险明显高于具有可逆性危险因素的VTE患者，但低于患有癌症的VTE患者［1］。停用抗凝药物后再发VTE的风险表现在近端深静脉血栓形成 (DVT)和肺栓塞 (PE)发生率上是相同的，1年时的累积再发风险为10%，5年时为30%，10年时为50%［1-2］。由于目前尚未确定对特发性近端DVT或PE治疗多长时间更为合理，所以有很多随机试验对此组患者进行了不同抗凝治疗持续时间 (如3个月比12个月)或有时限的治疗与无限期治疗的比较研究［3-8］。本文对特发性静脉血栓形成不同时限抗凝治疗的风险和获益进行综述。

1 特发性VTE治疗不同持续时间的比较

10多年前进行的研究结果表明，将抗凝治疗时间从3～6个月缩短至4～6周后大部分VTE患者，特别是特发性VTE患者再发VTE增加了1倍［9］。

有4项研究对特发性VTE患者进行了3个月与6个月及12个月的抗凝治疗疗效比较，所有4项研究的结果表明在患者给予抗凝治疗时再发VTE的风险较低，但一旦停止治疗后再发VTE的风险明显增高［3-5，10］。其中重要的发现是，给予6个月或12个月抗凝治疗后停用抗凝药物与给予3个月后停用抗凝药物相比并没有更多降低再发VTE的风险〔OR=0.95，95%CI(0.70，1.26)〕［9］。

本研究结果现示:(1)3个月的抗凝治疗可有效地治疗急性VTE和3个月治疗的时限是减少再发VTE的底线;(2)超过3个月的抗凝治疗预防再发VTE事件可能并不直接与既往VTE事件相关。现认为特发性近端DVT或PE的患者应至少给予3个月的抗凝治疗，然后做出是停用抗凝治疗还是长期使用的决定。如果患者有高度出血风险 (获得性出血危险因素)或患者认为抗凝治疗已成为不可接受的负担时应选择停用抗凝治疗［9］。如果特发性VTE仅局限于小腿静脉 (孤立性远端DVT)，其再发VTE的风险是近端DVT或PE的50%左右，因而给予3个月的抗凝治疗期限是合适的［3，9］。

2 特发性VTE无限期与有时限抗凝治疗的比较

有3项研究对特发性VTE患者无限期抗凝治疗与完成至少3个月的初始治疗后停用抗凝药物进行了比较［8，11-12］。虽然3项研究的对象均为特发性VTE患者，但研究人群有所不同。LAFIT研究所入选的患者为初次特发近端DVT或PE患者 (未入选孤立性远端 DVT 患者)［11］;PREVENT 研究［8］所入选的患者包括有初次发作 (62%)和多次发作 (38%)的VTE患者，同时也包括孤立性远端DVT患者;PROLONG研究所入选的患者包括有停用抗凝治疗1个月后D-二聚体呈阳性结果的初次发作近端DVT或PE患者［12］。LAFIT和PROLONG研究中抗凝治疗目标值为国际标准化比率 (INR)2.5(INR范围2.0～3.0)，而PREVENT研究抗凝治疗目标值为 INR1.75(INR范围1.5 ～2.0)。

3项研究结果是相一致的，无限期、标准抗凝治疗可降低再发VTE约90%［8，11-12］，停用抗凝治疗的患者再发率很高，与前述的数值相一致。但无限期抗凝治疗也可使主要出血发生率增加1倍，每年主要出血绝对发生率为1% ～2%［8，11-12］。有两项研究的中期分析结果表明无限期抗凝治疗的总体获益是足够令人信服的，因而研究提前终止［11-12］。

还有两项VTE无限期抗凝治疗的研究结果进一步强化了上述3项研究的结论。DURAC2研究结果表明，第二次发作的VTE患者给予无限期抗凝治疗比仅给予6个月抗凝治疗的患者可减少再发风险90%以上［13］。ELATE研究将给予无限期抗凝治疗的VTE患者随机分为INR目标值为1.5～1.9和INR目标值为2.0～3.0两组，结果表明标准强度抗凝治疗组比低强度抗凝治疗组可进一步降低2/3的再发VTE风险，同时表明在两组间主要出血发生率相似，约为1%每患者年［7］。

特发性近端DVT和PE患者可从无限期抗凝治疗中显著获益的结论在各项研究中是一致的。PREVENT研究结果表明延长低强度抗凝治疗与不延长治疗相比，可使再发VTE、主要出血和死亡的复合终点下降50%［8］，ELATE研究中标准抗凝治疗与低强度抗凝治疗相比可使再发VTE、主要出血和死亡的复合终点多下降50%［14］。此外，把在VTE患者中进行的比较无限期抗凝治疗和停止抗凝治疗的随机试验［4-5，8，11］以及比较标准强度治疗而后给予低强度治疗的试验综合起来的结论是无限期抗凝治疗可减少全因病死率［14］。

3 将随机试验结果转化为临床实践

在临床实践中为实现无限期抗凝治疗的获益，对初次发作的特发性近端DVT或PE患者进行长期治疗时应注意:(1)患者的情况应与证明无限期抗凝治疗获益的试验［7-8，11］中所包含的患者情况相同;(2)抗凝治疗需要保证达到INR目标值。因而，并不是所有初次发作的特发性近端DVT或PE患者均适合无限期抗凝治疗。

在LAFIT和ELATE试验中，约1/4患者经筛查后被排除参加试验［7，11］。Levi等［15］报道约 16% 因 VTE 而被给予无限期抗凝治疗的患者其实并不符合试验中建立的VTE患者无限期抗凝治疗标准。

4 患者的意愿

不管推测的再发VTE的风险有多高或者有多低，25%的患者的意愿总是想终止治疗，而另有23%的患者的意愿总是想维持治疗［16］。

5 初次发作特发性近端DVT或PE患者将可以不接受无限期抗凝治疗吗?

即使是在抗凝治疗控制的非常好，患者也不介意抗凝治疗的情况下，有两个理由说明无限期抗凝治疗并不是有些初次发作特发性近端DVT或PE患者的适应证，首先是抗凝治疗增加的出血风险非常高时，则明显超过了抗凝治疗降低再发VTE的获益。第二，停用抗凝药物后个体再发VTE的风险低于大部分特发性近端DVT或PE患者时，因而此部分患者通过无限期抗凝治疗以获取降低再发VTE的可能性并不大。

5.1 个体出血风险 在抗凝治疗中一些因素已被评估为主要出血危险因素:包括有高龄特别是年龄＞75岁的患者;胃肠道出血史、特别是无可逆性原因的胃肠道出血;非心源性栓塞性中风史;慢性肾脏或肝脏疾病;同时给予抗血小板治疗;其他严重急性或慢性疾病;抗凝治疗控制不满意等［17］。当今，还没有有效的方法去判断哪些患者继续抗凝治疗有增加出血的风险，哪些患者如果停用抗凝治疗则增加再发VTE的风险，更为复杂的是出血危险因素也可以是再发VTE的危险因素。例如，在比较低度和标准强度抗凝治疗的ELATE研究中，具有出血危险因素的患者在随后的随访中表现出较高的再发VTE风险［7］。但对＞75岁的患者来说无限期抗凝治疗可明显增加出血的风险，同时目前尚无令人信服的证据表明高龄可增加再发VTE的风险，所以不推荐年龄＞75岁的初次发作的特发性近端DVT或PE患者给予无限期抗凝治疗［7］。

5.2 个体再发风险 如前所述，初次发作的特发性近端DVT或PE患者10年内再发VTE的风险约为50%。如果识别出的另外50%不会再发VTE患者成为可能，则这些患者可安全地停用抗凝药物。当前的证据提示女性，停用抗凝药物后1个月时D-二聚体正常［12］，超声不存在残余深静脉血栓［6］，不存在遗传和获得性血栓形成倾向［1］，不存在血栓形成后综合征［19］时可以将这些患者视为再发VTE的低危患者［18］。在这些因素中，停用抗凝药物后1个月时D-二聚体正常似乎是具有最大可能性识别低再发VTE风险初次发作特发性近端DVT或PE患者的方法，也就是说这些患者可不给予无限期抗凝治疗［12］。另外，Rodger等［19］提出结合可独立预测再发低危 (如女性和低D-二聚体等)的因素去识别治疗3个月后可安全停用抗凝药物的特发性VTE亚组患者可能更为可取。

现已认识到初次发生VTE时的临床情况是影响再发VTE风险的最重要的因素［20］。如果VTE伴有主要不可逆危险因素例如癌症停用抗凝药物后患者则有非常高的再发风险第1年≥15%。所以，活动性癌症有初次发作VTE的患者通常应给予无限期的抗凝治疗［9］。与此相反，如果VTE是由主要可逆性危险因素激惹所致，例如近期外科手术，则在治疗3个月后停用抗凝药物的患者发生再发VTE的风险非常低第1年≤3%［1，20］。

1 Schulman S，Lindmarker P，Holmstrom M，et al.Post-thrombotic syndrome，recurrence，and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months［J］.J Thromb Haemost，2006，4(4):734-742.

2 Prandoni P，Noventa F，Ghirarduzzi A，et al.The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism.A prospective cohort study in 1626 patients［J］.Haematologica 2007，92(2):199-205.

3 Pinede L，Ninet J，Duhaut P，et al.Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis ［J］.Circulation，2001，103(20):2453-2460.

4 Agnelli G，Prandoni P，Santamaria MG，et al.Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep vein thrombosis［J］.N Eng J Med，2001，345(3):165-169.

5 Agnelli G，Prandoni P，Becattini C，et al.Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism ［J］.Ann Intern Med，2003，139(1):19-25.

6 Siragusa S，Malato A，Anastasio R，et al.Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis:the Duration of Anticoagulation based on Compression Ultra-Sonography(DACUS)study［J］.Blood，2008，112(3):511-515.

7 Kearon C，Ginsberg JS，Kovacs MJ，et al.For the Extended Low-intensity Anticoagulation for Thrombo-Embolism investigators.Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recuttent venous thromboembolism ［J］.N Eng J Med，2003，349(7):631-639.

8 Ridker PM，Goldhaber Z，Danielson SE.For the PREVENT Investigators.Long-term，low-intensity warfarin therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism ［J］.N Eng J Med，2003，348(15):1425-1434.

9 Kearon C，Kahn SR，Agnelli G，et al.Antithrombotic thereapy for venous thromboembolic disease.ACCP evidence-based clinical practice guidelines(8th Edition).Chest，2008，133(6 Suppl):454S-545S.

10 Campbell IA，Bentley DP，Prescott RJ，et al.Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism，or both:randomized trial［J］.Br Med J，2007，334(7595):674-680.

11 Kearon C，Gent M，Hirsh J，et al.A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism ［J］.N Engl J Med，1999，340(12):901-907.

12 Palareti G，Cosmi B，Legnani C，et al.D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy ［J］.N Engl J Med，2006，355(17):1780-1789.

13 Schulman S，Granqvist S，Holmström M，et al.The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism［J］.N Engl J Med，1997，336(6):393-398.

14 Kearon C.Indefinite anticoagulation after a first episode of unprovoked venous thromboembolism:yes ［J］.J Thromb Haemost，2007，5(12):2330-2335.

15 Levi M，Hovingh GK，Cannegieter SC，et al.Bleeding in patients receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based［J］.Blood 2008，111(9):4471-4476.

16 Locadia M，Bossuyt PM，Stalmeier PF，et al.Treatment of venous thromboembolism with vitamin K antagonists:patient's health state valuations and treatment preferences［J］.Thromb Haemost，2004，92(6):1336-1341.

17 Gage BF，Yan Y，Milligan PE，et al.Clinical classification schemes for predicting hemorrhage:results from the National Registry of Atrial Fibrillation(NRAF).Am Heart J，2006，151(3):713-719.

18 McRae S，Tran H，Schulman S，et al.Effect of patient's sex on risk of recurrent venous thromboembolism:a metaanalysis ［J］.Lancet，2006，368(9533):371-378.

19 Rodger MA，Khan SR，Wells PS，et al.Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy ［J］.CMAJ，2008，179(5):417-426.

20 Eichinger S，Kyrle PA.Duration of anticoagulation after initial idiopathic venous thrombosis-the swinging pendulum:risk assessment to predict recurrence ［J］.J Thromb Haemost，2009，7(suppl 1):291-295.