Kasabach-Merritt现象的过去、现在和未来

高 亚，王怀杰

(西安交通大学医学院第二附属医院儿童病院外科，陕西 西安 710004)

1940年Kasabach和Merritt报道，1例男婴左股部毛细血管瘤，伴有消耗性凝血功能障碍和血小板减少，血管瘤迅速增大渐累及整个左下肢、阴囊和胸腹壁［1］。之后，血管瘤伴发消耗性凝血功能障碍和血小板减少被称为Kasabach-Merritt综合征(KMS)。上世纪90年代后，随着认识提高将其称为KM现象(KMP)。目前，尽管病例报道的不断增加和研究的深入极大地丰富了关于KMP的知识，但仍有诸多问题尚未明确。

1 KMP的传统定义

KMP传统上被定义为:在血管病变的基础上，出现血小板减少、微血管溶血性贫血、消耗性凝血功能障碍［2］。起初研究者将血管瘤与消耗性凝血功能障碍和血小板减少联系起来，但随后发现，大面积静脉畸形患者也会出现消耗性凝血功能障碍和血小板减少，甚至大范围淋巴管畸形患者也可出现血小板减少。这些病例虽被作者们称为 KMP［3，4］，但其血管疾病病理具有本质区别。不同的血管疾病基础上出现的消耗性凝血障碍和血小板减少提示了发生机制不同，实际的临床表现和治疗方法也极不相同。因此，KMP现象代表了一组本质不同的疾病。Mazoyer和 Enjolras等［5，6］在静脉畸形并凝血功能异常的大量研究基础上，提出了局限性血管内凝血(Localized intravascular coagulation，LIC)的概念，以区别于弥散性血管内凝血(DIC)，并认为静脉畸形合并血小板减少和凝血功能异常是由LIC导致的。在静脉畸形的血管内可形成微小血栓，局部的凝血因子消耗和大量血小板聚集，导致消耗性凝血障碍和血小板减少，这与血管肿瘤并发KMP机制显然不同，静脉畸形并凝血功能障碍和血小板减少不应被称为KMP。因此，KMP定义中的血管病变应该为血管肿瘤，不应包括血管畸形。

2 KMP的现代观点

2.1 卡波西样血管内皮瘤(Kaposiform Hemangioendothelioma，KHE)KHE是一种罕见的脉管内皮源性交界性肿瘤，于1993年 Zukerberg等提出［7］。之后，血管肿瘤分类逐渐细化，血管内皮瘤也从传统的“毛细血管瘤”概念中分离出来而成为一类独立的疾病，传统的“毛细血管瘤”目前称为婴儿血管瘤(Infantile Hemangioma，IH)。KHE具有与婴儿血管瘤显著的不同特点。绝大多数发生在婴幼儿及儿童，男女比例约为1∶1，成人罕见，呈现局部侵袭生长的特点，常出现血小板减少。多表现为四肢或躯干皮肤红斑、蓝紫色或红褐色斑块，边界不清，可为结节状，较之于IH色深暗、较硬、压之不褪色。病理学表现为内皮源性梭形细胞增生，形成毛细血管团，其内可见肾小球样结构、血管壁薄，增生的梭形内皮细胞排列成裂隙样血管腔、腔内充满红细胞，毛细血管团的周围分布着扩张的淋巴管样管道［2，8］。

2.2 丛状血管瘤(Tufted Angioma，TA)TA是另一种常伴发血小板减少的血管肿瘤，多发生于婴幼儿，发病无性别差异。表现为缓慢生长的红紫色斑、结节性斑块等，质地较硬，多位于颈部、上半身或肩部，可伴有局部皮肤多汗、多毛。典型病理学表现为由密集排列的毛细血管形成多个圆形的丛状结节，呈炮弹样分布。结节周围分布着薄壁、扩张的淋巴管和稀疏分布的新月形血管裂隙。

在现代病理学和皮肤病学分类中，KHE和TA均被分为两种独立的肿瘤。然而，自从KHE的概念提出后，有作者报道了KHE与TA之间互相转变的现象［9］。Haisley-Royster等发现，有的肿瘤介于KHE和TA之间，不能确切归类［10］。Enjolras等也发现了同样的现象［11］。免疫组织化学检查发现，KHE和TA肿瘤细胞具有相同的免疫表型，即梭形(肿瘤)细胞均表现为 Prox1+、podoplanin(D2-40)+、LYVE-1+、CD31+、CD34+，而肾小球样结构内的内皮细 胞 呈 Prox1－、 podoplanin－、LYVE-1－、CD31+、CD34+。著名的脉管肿瘤病理学家North指出，KHE与TA的病理学描述虽不同，但病理学特征差异很小，且临床特征相似，二者可能为同一肿瘤的不同表现形式或不同阶段，不同患者年龄、病变大小、发生部位及发展阶段可能造成了二者病理学特征细微差异［2，12］。KHE的概念由小儿外科学者提出并使用，TA主要用于皮肤病学界。尽管两者转变机制不清，但现代大多学者认同KHE与TA实为同一种肿瘤的观点。

2.3 KMP现代观点发展的里程碑 KMP的现代发展史中，Enjolras和Sarkar等的观点具有里程碑式的意义。1997年，Enjolras等报道22例KMP患者，患病无男女性别差异，病变的局部改变与真正的血管瘤明显不同，将其中15例血管肿瘤标本进行病理学检查后发现，无1例为真正的血管瘤，而为KHE或TA。因此，他们前瞻性地提出，伴发KMP的患儿所患的血管疾病都不是真正的血管瘤［13］。同年，Sarkar等在研究了21例KMP患儿的血管肿瘤标本后发现，所有标本均为KHE而无IH，他们提出KMP发生于KHE而不会发生于IH。同时，Sarkar根据形态学描述和临床特征认为Kasabach和Merritt的早期报道中诊断有误，男婴所患并非他们所认为的毛细血管瘤，而应该是KHE［14］。我们对发生KMP的18例血管肿瘤经病理检查后均证实为KHE或TA。Enjolras和Sarkar同年发表的独立结果经后续大量病例报道证实，他们的研究奠定了KMP的现代观点:①KMP发病无性别差异，多见于1岁以内的婴儿;②KMP不发生于IH;③KMP只发生于KHE或TA。

至今在PubMed上仍可搜索到KMP发生于血管瘤的报道，这似乎与上述观点相矛盾。但综合分析这些病例报道可发现，这些“血管瘤”患者有性别差异;身体部位分布特征符合KHE和TA，即约50-70%分布于四肢和躯干，而不具备IH多发生于头面部的特征;均为临床诊断而无病理检查。因此存在误诊可能性较大，原发血管肿瘤可能为KHE或TA。2007年Minzer-Conzetti等人利用Google搜索收集了IH的相关资料，并由8位小儿皮肤病学专家评估信息的准确性。他们发现有些网站和文献中有如下描述:巨大血管瘤可捕获血小板并促进聚集从而引起血小板减少，这称为KMP。他们认为这些是不准确的，还有人将血管畸形或KHE误认为血管瘤［15］。

我们认为，患儿如伴发血小板减少和纤维蛋白原水平降低，诊断IH应慎重。尽管血管瘤与KHE或TA时有混淆，但二者不同的临床特点仍是有助于鉴别。IH有明显的增生期和消退期，可完全自然消退，浅表病变色鲜红，皮下呈蓝紫色，质软，压之可褪色;KHE目前尚无自然消退的报道，浅表病变多呈红褐色，较IH色深，可呈分叶状或结节性生长，质地较硬，压之不褪色。大多数情况下，根据上述特点鉴别并不难，少数情况下需经行病理诊断。

3 KMP的治疗

KMP作为KHE或TA的继发现象，治疗的关键在于原发肿瘤即KHE和TA的治疗。长春新碱是用于KHE治疗的第一个化疗药。2002年Haisley-Royster等报道用长春新碱单药治疗15例KMP患儿，治疗后所有患者的血小板计数明显升高，KHE或TA瘤体明显缩小［10］。2010年Fahrtash等报道长春新碱单药治疗7例KHE或TA患者，其中6例瘤体完全消失、明显缩小或疼痛缓解，3例KMP患者血小板计数恢复正常［16］。综合两篇报道，所有患者KMP获得了良好的治疗效果，不良反应发生率约为20%(3/15)。干扰素alpha-2a是另一个单独用于治疗KHE或TA并获得良好疗效的药物。文献报道共25例KHE或TA患者接受单一干扰素alpha-2a治疗，18例出现瘤体消退或稳定，仅有7例对干扰素无反应，5例KMP均有效。长春新碱和干扰素均具有良好的治疗效果，大多数患者均可出现瘤体缩小、消失或完全消退、血小板计数升高。据Dubois等报道，小儿接受干扰素治疗后，不同程度的不良反应发生率为17% ～100%［17］。鉴于干扰素治疗出现明显的神经系统不良反应如痉挛性双侧瘫痪、神经系统检查异常等［17］，我们推荐长春新碱治疗。长春新碱剂量1～1.5 mg/m2或0.05～0.065 mg/kg，治疗初始为每周一次，肿瘤明显缩小后根据具体情况适当延长用药间隔。干扰素可作为长春新碱治疗失败后的二线选择［9］。Deb等推荐皮下注射，每日一次，用量为第1周100万U/(m2·d)，第2周增加为200万 U/(m2·d)，第3周300万 U/(m2·d)，治疗周期为1个月，可根据具体情况调整［18］。

另有用抗血小板聚集药物(2例)、4种抗肿瘤药物联合化疗(2例)有效的报道，但病例数太少，需进一步积累资料［9］。Ryan等报道应用介入栓塞治疗10例KMP，均采用序贯或联合使用了其他多种药物治疗，单独介入栓塞的有效性尚不能肯定［19］。

4 KMP的未来

KMP已经取得了超过90%的治疗有效率，但对KHE或TA引起血小板减少和纤维蛋白原降低的机制仍然知之甚少。Lyons等应用免疫组化染色发现肿瘤内存在血小板聚集区，推测KHE或TA的特殊病理构造可捕获和破坏血小板，进而引起血小板减少［12］。这似乎提示，肿瘤越大，血小板和纤维蛋白原水平降低越明显，然而文献报道并未显示肿瘤大小与KMP现象严重程度的相关性。这种推测也不能解释为什么KMP只出现于部分KHE或TA患儿。近年Blatt和Hammill等报道mTOR抑制剂治疗 KMP 有效［20，21］。mTOR 信号通路参与人体细胞多种正常代谢活动，包括细胞合成与分解代谢、生长、增殖和迁移等，因此mTOR抑制剂潜在的不良反应可能较多。鉴于目前的长春新碱治疗效果已较满意，且不良反应轻微，仍应将长春新碱作为一线治疗，mTOR抑制剂治疗的疗效和适应症有待明确。

报道2例KMP使用抗血小板聚集药物(阿司匹林、噻氯匹定)治疗有效，这提示了可能存在与抗肿瘤药物截然不同的治疗机制。抗血小板聚集药物有进一步加重出血风险的可能性。近年有人报道1例KHE并KMP的患者，接受长春新碱治疗2疗程后，单独使用普萘洛尔治疗有效［22］。普萘洛尔为目前IH治疗的首选药物，可能机制包括凋亡、血流动力学变化、VEGF途径等方面。普萘洛尔的不良风险较抗肿瘤药物和抗血小板聚集药物小，那么普萘洛尔能否治疗KMP，是否也通过相同的机制，已有的报道提示多种机制参与了KMP的发生发展，可能涉及血管内皮细胞肿瘤性增殖、血小板聚集等，阻断任何一方面均可阻止KMP发生发展。发现一种更安全、副作用更小的药物治疗将是KMP临床治疗方向，加强基础研究将为未来治疗药物的选择提供思路。

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