难水溶性药物制剂技术的创新

最近15年候补的新药化合物中，难溶于水的比较以前有所增加。这和新产品开发难度增加，化合物结构复杂化，以及高分子花有很大的关系，创新药物战略也有很大的变化。在新药研究开发方面，初期直接着眼于身体和细胞的评价，所谓“表型方法”，由于它同时评价蛋白结合和代谢等，所以，物理性质复杂的化合物被自然淘汰。最近，新药的研究开发采用了所谓“目标定位方法”，所以，一些物理性质复杂的化合物也被保留了下来。但是，这些化合物制成制剂时需要比较高的制剂技术，这也成为了制药企业共同的课题。

疏水性药物口服制剂的技术一直有人在研究，已经知道的技术包括可溶化制剂，固体分散制剂，纳米分散制剂技术等。一些技术已经实用化，可是这些技术各有优缺点。在使用时还涉及化合物本身的特性，企业资源，开发步骤等。例如，可溶化制剂，有自乳化型制剂，设计和配制比较容易，但是，在便利性方面又存在问题。而固体分散制剂，纳米分散制剂在稳定性方面存在困难，但是在便利性方面没有问题。近年来的趋势是从自乳化型制剂向固体分散制剂，纳米分散制剂方向发展。

1. 疏水性药物制剂设计的方针：如果认为化合物的吸收性低是由于其溶解性造成的，具体的就需要改善其溶解性，最近，业界认识到维持“过饱和状态”的重要性。而在消化道药物的溶解度变化实际上呈所谓“喷射后很快下降”（spring and parachute）现象。通常的晶体制剂，添加剂不需要具有很大的溶解作用，一定时间后即达到所谓平衡溶解度。而无晶形化合物在达到理论上的平衡溶解度之前，结晶就已经析出，在过了最大溶解度值后造成药物的浓度快速下降。所以如果要达到既不过饱和，又可以改善口服的吸收性，需要采取微细化技术和无晶形喷射（spring）技术，使得药物浓度可以超过药物结晶溶解度。过饱和度越高，析出的动力越大，所以可以采取所谓的降落伞技术（parachute）,以长时间的维持比较高的药物浓度。在实际上，采用羟丙基甲基纤维素作为辅料添加的实例已经证明有实用价值，可以抑制高分子化合物的析出。

2. 可溶化制剂：药物可以添加油等溶剂使之变成可溶性的制剂，排除了溶解度的问题。这技术确实也不是新的技术。特别在添加了表面活性剂后，肠道内可能自行乳化，从而使得其功能大幅度提高，这这种方法在上世纪90年代很流行。由于添加了表面活性剂，油水界面的张力下降，界面面积增大，再现性也证明很好。表面活性剂多数可以抑制消化酶和排泄转运体，提高吸收率。虽然在制剂设计时常常设计成乳白悬浊乳化状态，但是，现在一般都设计成在肠道内产生透明的所谓微乳化液状态。

以硝苯毗啶为例，在禁食状态下，其口服悬浊液的吸收很差，摄食后情况略有改善，油溶液的吸收情况大有改善，说明溶解性对于吸收有很大的影响。添加吐温80或者HCO-60后，形成微乳化的制剂，吸收得到进一步的改善。对于悬浊液，饮食的影响很大，达到21倍，而溶液制剂的影响为1.5倍，微乳化液的影响仅为1倍，可以消除饮食的影响。自乳化型制剂由于是处于溶液状态，稳定性有一定的问题，使用油性溶剂，为了充分溶解，体积往往很大。而其制剂和过程设计都比较简单，一般制剂的开发也比较容易，还不需要特别的设备，所以在临床试验初期等开发时间受到限制的情况下，比较适用。

3. 固体分散剂：它是将药物分散在没有活性的载体中分散的制剂。特别对非晶形的原料，可以改善其溶解度。但是，需要预测其化学和物理的稳定性，制造设备也比较一般制剂复杂。就稳定性而言，在开发阶段使用快速试验法，即在高温高湿条件下进行，而实际的储存条件是推测的，实际的稳定性持续试验时间和保存时间要至少一样长。

有一种新方法称为熔融挤出法，可以将多种成分混合后挤压成型，可以进行比较低的温度下进行处理。但是在放大时还需要经验累积。其他的方法还包括以喷雾干燥法为代表的非晶形制剂生产方法。典型的产品有抗HIV的药物Kaletra。这类药品常常需要低温保存，但是作为自乳化制剂就可以室温保存，使用的便利性获得了提高。

4. 纳米分散制剂：通过微细化技术提高溶解性已经在近年进入到100-300nm的纳米化程度。假定颗粒是球形，单位体积的表面积和粒径成反比，所以如果粒径粉碎到原来的1/10时，简单的计算，其溶解度将提高10倍。虽然实际上颗粒不可能是完全球形的，但是，由于纳米粉碎而导致溶解性提高的机理中，表面积的增加仍然起了决定性的作用。纳米粉碎一般使用的设备有研磨机和高压均质机等湿法粉碎设备，但是要达到上述的细度仍然有相当的困难，在粉碎过程中需要考虑的问题包括物理和化学稳定性，保持分散的状态，防止聚集，通过干燥成为固体制剂时，再分散的再现性和重复性等，需要进行解决。通常在分散前，添加各种高分子材料和表面活性剂作为分散稳定剂。例如：止吐剂Emend，其化学成分为aprepitant，原来的标准粒径为5.5µm，通过纳米粉碎后粒径达到1.8µm，，480nm，120nm等，结果AUC分别改善了1.3倍，1.8倍和4.3倍。摄食对标准粒径的试验品溶出影响达到3.2倍，而摄食对于129nm粒径的试验品溶出没有影响。说明微细化后可以避免摄食对药品作用的影响。使用上的便利性不言而喻。另外一个实例是Rapamune，在服用时需要加水或者橘子水稀释，属于自乳化型制剂，而且要求冷藏保存，如果使用纳米微细化技术制成片剂，有可能在室温保存。

最近，在新药的创新战略中，在化合物的设计时就考虑到不需要特殊的制剂技术。但是，纳米制剂等新技术为解决难溶于水的疏水性化合物制剂创造了一个新的制剂战略。