注射剂车间配液-过滤系统的在线清洗（CIP）设计及验证

2012-08-15万琳琳刘宏大

化工与医药工程 2012年2期

孟辉万琳琳刘宏大

（1. 沈阳斯佳生物制药有限公司，沈阳 110171；2. 辽宁诺康生物制药有限公司，沈阳 110016）

1 制药行业对清洗的要求

注射剂为无菌制剂产品，配制系统的清洗效果直接影响到产品的质量，如果清洗不彻底，残留的活性成分、微生物及热原超过允许的最低限度就会污染下一品种，产生交叉污染，因此，必须按清洗规程对药液配制系统进行清洗，并对其清洗效果进行验证，考察清洗规程是否切实可行。通过清洗验证，以证明药液配制系统通过清洗操作程序进行清洗后残留的污染物量符合规定的限度标准要求，能有效地防止药品的交叉污染，确保产品质量。

2 配液-过滤系统概述

注射剂车间配液-过滤系统一般包括配液罐（1或多个）和过滤用管路，通常可接触药部分均为不锈钢材质，表面光滑易清洗。清洗过程如有多个配液罐则要分别进行清洗。

3 在线清洗简介

在线清洗（CIP-clean in place）是针对配液-过滤系统的清洗而设计的自动清洗过程，清洗过程要保证清洗液的浓度、温度、清洗液流速，如：清洗储罐要保证清洗过程淋洗压力，清洗后有自动吹干功能。因为管路在使用过程为全封闭状态，清洗过程为不可见，所以，系统的合理设计，充分的验证才能保证在以后的使用过程中不会对药品造成污染。

3.1 在线清洗的目的

每次生产结束后对配液－过滤系统进行清洗，通过在线清洗过程使配液-过滤系统所有药液接触部分，达到预期的清洗效果，以不对下批药品生产造成交叉污染。

3.2 清洗的标准

一般清洗指标有目检物、活性成份达到预先确定的标准、微生物指标现在还有TOC或电导率的指标[1]。

3.3 在线清洗的流程

在线清洗常规流程：清洗液（根据产品性质选择碱液或酸液）→制药用水循环清洗→注射用水最后淋洗。清洗过程可根据产品不同性质及清洗难易程度选择不同浓度、温度的清洗液及设定不同的清洗时间。

3.4 在线清洗的优势与劣势

（1）优势：减少清洁时间，减少操作人员，清洗过程的重现性好，离线清洗的不可控因数较多，例如：人员、清洗时间、清洗液流速等，而在线清洗的参数较好控制[1]。

（2）缺点：大量清洗剂，设施较昂贵，要有针对CIP的设计，对难清洗部位没有特殊方法。

4 系统设计主要侧重点

配液-过滤系统一般包括：配液罐、过滤器、过滤管路及仪表、阀门等部件。在设计时要充分考虑影响清洗的因素，在线清洗对系统的设计要求较高，管路的坡度、配液罐的清洗方式选择，在线参数监控及清洗配件的选择都是重点要考滤的项目，以下几点应重点考虑。

（1）分配系统设计，管路设计过程一定要尽可能短，要有合适的坡度，一般要求管路要有合适的坡度以保证排水功能。文献中建议坡度一般在0.5%-1%。阀门要选择卫生型隔膜阀，管路设计过程要尽可能采用焊接方式，减少快接方式。清洗泵的选择要保证清洗过程管路中的流速，按ASME中建议流速不低于1.52 m/s[2]。

（2）配液罐清洗方式选择，配液罐一般选择淋洗球清洗，搅拌桨设计要不产生死角，配液罐内应尽可能少配件，以减少不易清洗的死角。配液罐根据罐的大小选择合适的清洗球，清洗球一般建议在清洗过程有压力或相关参数的监控以保证每次清洗效果的重现性。

（3）配液罐接口：配液罐药液及仪表等接口设计按中国GMP建议要达到3D标准。

（4）监控仪表的选择：在线清洗过程监控仪表要选择隔膜式卫生型仪表。监控仪表安装在合适位置。

（5）清洗设备、管路内表面应光滑，无死角，通常要求Ra≤0.4 µm。

（6）合理的措施保护已清洁的设备不受二次污染。

（7）监控参数：在线清洗过程通常对清洗液流速、压力、清洗剂温度、清洗时间、最终清洗水电导等参数进行监控并有合适的记录。

5 验证[3]

（1）URS（用户需求说明）：是针对清洗效果的一个总体要求，应详细说明要求的各项参数，最终清洗效果。

（2）DQ（设计确认）设计确认中应包括对供应商提供的设计说明、设计图纸逐项进行确认，是否符合生产工艺需求。

（3）IQ（安装确认）应对具体设计，安装进行确认包括已使用部件材质的确认、图纸确认、管路坡度，焊接记录，内窥检查、公用工程确认等，保证系统按设计说明安装，仪器、仪表均经过校检。

（4）OQ（运行确认）应包括系统所有运行功能的确认，按操作说明逐项功能进行确认，例如：报警测试、仪器仪表的校准、运行错误的记录方试，还应包括配液罐清洗覆盖测试（通常使用核黄素）。

（5）PQ（性能确认）一般是随着产品做的，也可以理解为产品的清洁验证，首先要通过一系列的预试验，摸索出合适的清洗方法，确定清洗参数，清洗程序，待生产结束后用设定的清洗程序进行清洗、取样，取样方法，通常包括：淋洗水取样，擦拭取样。淋洗水取样适用于易轻洗的地方，较光滑平整，无清洗死角地方，如分配管路擦拭方法不适用只能通过最终冲洗水取样，擦拭取样适用于较难清洗的部位，可以根据配液罐或管路的物理结构分析较难清洗的部位，例如配液罐搅拌桨下部，配液罐上接口等部位。并且记录取样位置，取样量要有记录，并有分析说明。PQ必需经过连续三次成功验证方算通过。