卵巢癌化疗药物作用影响因素及相关问题探讨

李军丽，王蓓蓓，孙维娜

近年卵巢癌的发病率不断上升，已成为妇科三大恶性肿瘤之一。由于卵巢癌发病隐匿和缺乏有效的早期检测手段而难以早期发现，诊断时多数已届晚期。尽管临床积极采取手术与化疗、放疗、免疫等相结合的综合治疗，但5年生存率依然较低［1］。化疗作为一种全身治疗手段，在减少术后复发转移、提高生活质量、延长生存时间等方面，发挥着非常重要的作用。为提高患者的生命质量，其化疗的规范化、个体化已成为临床关注和探索的焦点。本文通过临床工作实践，就卵巢癌化疗中影响药物作用因素及其相关问题进行探讨。

1 卵巢癌化疗中影响药物作用的因素

1.1 给药时机 细胞动力学的研究资料和临床研究均表明，卵巢癌肿瘤细胞减灭术后化疗应尽早进行，以消灭残留癌灶及在体内的G0期细胞和潜在的微小转移灶或种植癌细胞。起始时间一般认为在术后2～6 周为宜。围手术期化疗时间一般多在术后3 d。肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟，根据时辰药理学进行化疗具有特定的时间敏感性。一般认为上午10 时进行化疗，对肿瘤细胞的杀伤力最强，对正常细胞损伤最低。

1.2 给药剂量 临床涉及的剂量强度不仅是单剂量的提高，还包括缩短治疗间歇期的剂量密度，临床希冀的剂量强度是既提高剂量水平又缩短间歇期。不同的给药剂量产生的药物作用和药物效应亦有所不同［2］，抗肿瘤药物的给药剂量在临床化疗中尤其重要。具有量效关系的药物通常以足剂量给予，因剂量减少或延长间歇周期会降低剂量强度。铂类是卵巢癌基础化疗的一线药物，对肿瘤细胞作用的特点是剂量依赖性;紫杉醇的抑癌机制存在浓度依赖性。美国国立综合癌症网络指南(2008)推荐方案中卡铂(AUC)5.0～7.5、紫杉醇135 mg/m2(24h)或175 mg/m2(3 h)，疗程间隔21 d。国内卡铂联合紫杉醇推荐剂量为卡铂AUC 4～6，紫杉醇135～175 mg/m2(3h)，间隔21 d［3］。首都医科大学附属北京妇产医院的临床研究表明，年龄、卡铂剂量、疗程数是影响卵巢癌卡铂联合紫杉醇方案化疗患者骨髓抑制的独立危险因素。卡铂剂量选择AUC(4～6 与6～7)，紫杉醇剂量选择135～＜150 mg/m2与150～175mg/m2，疗效没有区别，低剂量组明显减少骨髓抑制特别是重度骨髓抑制的发生［4］。卡铂剂量选择AUC 给药，在提高疗效和降低副反应方面优于按体表面积计算的方法［5］，因此，AUC 法得到了众多学者的支持。剂量强度的概念已受到临床的普遍重视，化疗中无论是减少药物剂量或者加大间歇期均降低剂量强度。但是由于化疗药物的毒副作用，临床常通过减少药物剂量或延长治疗间歇期来减轻毒性反应，这种剂量调整往往成为化疗失败及降低术后辅助化疗效果的重要原因。

1.3 给药周期 术后辅以足够疗程的化疗是卵巢癌长期生存的重要因素，临床达到完全缓解须进行多个疗程的反复化疗，以达到完全杀灭肿瘤或使肿瘤细胞数降至106以下，再通过机体的免疫机制消灭残留的少数肿瘤细胞。充分足量的化疗是必需的，但无限制化疗，患者又无法耐受。一般认为足量静脉给药4～6 个疗程足以杀灭敏感癌细胞，即使是强有力联合化疗也不可能杀灭全部的癌细胞，尤其对耐药的癌细胞即使延长数个周期也很难奏效，且毒副作用逐渐增加。因此，一般不主张无限期延长化疗时间。否则，过度治疗有百害而无一利。

1.4 联合用药 联合用药目的是为提高抗肿瘤效应，化疗药物的遴选应本着联用药物的作用机制不同，相互间无交叉耐药性和不叠加毒性的原则，CP 方案源于早期标准选择方案(CHAP)优化而来，由环磷酰胺+六甲嘧啶+阿霉素+顺铂组合，为美国M·D·Anderson 医院常用方案，因六甲嘧啶的骨髓抑制和神经毒性大而被临床剔除为三药联用的CAP 方案，最终因多柔比星的心脏毒性简化成CP 方案，近期疗效显著，远期疗效欠佳;FPM 方案对复发者姑息治疗的疗效和5年生存率高于CP 方案;通过临床比较多数认为紫杉醇联合铂类TP/TCBP 方案，顺铂治疗失败的患者加紫杉醇后无论是有效率、临床完全缓解率，还是生存期均优于CP 方案，卡铂具有与顺铂疗效相同、副反应减少，患者易耐受和不需水化等优点［2］，临床愈来愈倾向于TCBP 方案。新近投入临床用作联合用药的脂质体阿霉素、依立替康、吉西他滨、拓朴替康、多西他赛等二线药物用于治疗卵巢癌的疗效还有待于更多的临床研究观察。

2 卵巢癌化疗的规范化、个体化

2.1 卵巢癌常用化疗方案 CP(环磷酰胺+顺铂)方案;PAC

(顺铂+表柔比星+环磷酰胺);FPM(氟尿嘧啶+顺铂+丝裂霉素);TP/TCBP(紫杉醇+ 顺铂/卡铂)。多项研究认为TP方案优于CP 方案，临床完全缓解率、中位无进展生存时间和总体生存时间均有所延长。目前在临床应用较为普遍的铂类为顺铂、卡铂、奈达铂、乐铂和奥沙利铂;紫杉醇类药物主要包括紫杉醇和多西他赛(多西紫杉醇)，对于未曾使用过紫杉醇者可推荐使用紫杉醇［6］。铂类和紫杉醇为基础的联合化疗已成为当前临床化疗的标准方案。

2.2 卵巢癌化疗的规范化 在满意肿瘤细胞减灭术的基础上规范、足疗程的化疗是卵巢癌的治疗原则，选择化疗药物制定合理的化疗方案在综合治疗中的地位举足轻重。化疗用药应力求单药有效，联用时每种药物的作用机制应有所不同，毒性不能互相叠加，并能起到协同或增效作用，获得完全缓解后，必须继续巩固强化化疗，以达到根治目的。

2.3 卵巢癌化疗的个体化 患者的预后在很大程度上取决其对化疗的反应，化疗药物的毒副作用所致的临床反应，机体的耐受性各有不同。以往临床在确定用药剂量时多以体表面积计算，这一计算方法就没有考虑到肾小球滤过功能这一个体因素，结果致使不同年龄的患者，只要体表面积相同用药剂量亦相同。为此卡铂剂量选择以血浆浓度-时间曲线面积(AUC)给药，体现了个体因素。化疗不仅要延长患者的生存时间，还要注重改善其生活质量。临床应给予患者足够关注，根据患者的个体耐受情况，本着安全有效的原则慎重选择优化方案。

3 对相关问题的探讨

化疗是挽救肿瘤患者生命的重要治疗手段，在肿瘤化疗中，由于大量细胞毒性药物的使用，其治疗方案的改进和新药的不断投入，对卵巢癌患者生命质量的改善起到积极作用，同时亦存在一些治疗风险。我们在化疗临床工作中，通常会考虑患者的年龄、体质、脏器功能、肿瘤分期等诸多因素，来判断化疗的风险/受益比，恰当地选择化疗药物，优化化疗方案，并注意利用好影响药物作用的因素，努力做到既符合规范化，又符合个体化的要求。近年来，为提高化疗药物的疗效，临床在不断改善化疗方案或寻求新的辅助治疗药物的同时，在治疗策略上也有一些创新。目前一些具有非细胞毒性药物、靶向性药物、抗肿瘤血管生成的药物、单克隆抗体、基因治疗等，不断被引入临床，但迄今尚无大样本前瞻随机对照研究来明确结论。因此，建议临床在选择应用时应谨慎决策。医师在诊疗过程中应排除干扰，集中精力，细心谨慎，开具医嘱、处方后常规自查一遍，确认无误后交付执行，不要依赖药师或护士把关。避免因医嘱缺陷而导致治疗差错事故的发生，确保医疗行为的安全有效。药师在推进合理用药与安全用药中起着重要作用，负责审核处方的药师，应根据医师处方认真核对后方可调剂。因此，药师亦应熟知多种化疗方案及其药物的单药最大限量、24 h 最大限量、每个疗程最大限量，甚至掌握患者总的用药最大限量，发现医师超限量给药或未按规定给药，应及时与处方医师取得联系，查明原因并加以确认后予以调剂，保证化疗药物在适当的时间，通过恰当的给药途径，以正确的剂量、合适的疗程，取得合理地使用，达到延长肿瘤患者的生存期和/或改善生存质量之目的。

［1］Nomura H，Tsuda H，Susumu N，et al.Lymph node metastasis in grossly apparent stages I and Ⅱepithelial ovarian cancer［J］.Int J Gynecol Cancer，2010，20(3):341-345.

［2］陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.第16 版.北京:人民卫生出版社，2009:726-723.

［3］孙建衡.妇科恶性肿瘤诊疗纲要［M］.北京:北京大学医学出版社，2009:116.

［4］丁 丁，孔为民.卡铂联合紫杉醇方案中不同药物剂量对骨髓抑制的影响［J］.中华妇产科杂志，2011，46(3):188-192.

［5］Dees EC，Watkins PB.Role of cytochrome P450 phenotyping in cancer treatment［J］.J Clin Oncol，2005，23(6):1053-1055.

［6］Moke RJ，Herzog T，Kaye S，et al.A randomized phase Ⅲstudy of trabectedin with pegylated liposomal doxorubicin(PLD).in relapsed，recurrent ovarian cancer OVA-301［J］.Ann Oncol，2008，19(1):1-4.