天然药物的药代动力学研究进展

2012-08-15李焕平

中国中医药现代远程教育 2012年24期

李焕平杨夏

（内蒙古医学院第三附属医院，包头014010）

天然药物的药代动力学是研究中药或天然药物中的有效成分、组分，或研究单味药、复方制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄研究的动态变化规律及特点。它可为药物的初步筛选、剂型设计、质量评估及给药方案的制订提供依据，可合理地指导临床用药。同时药动学研究对复方的组方、药物作用机制及药物相互作用等也可提供基础和依据[1]。药物动力学研究成果已在新药设计，优选给药方案，改进药物剂量，为临床提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药物等方面发挥重要作用。

1 药代动力学研究方法

1.1 血药浓度法是药动学研究的经典方法，模仿化药的研究方法，主要适用于有效成分明确的中药。血药浓度法包括同位素标记法、分光光度法、色谱法等。色谱法包括 HPL C、GC、HPLC-MS、GC-MS、LC-MS、LC-ESI-MS等，是目前最常用的方法[2]。如王雪峰等[3]采用高效液相色谱法研究小柴胡汤中黄芩苷在大鼠体内药动学参数，结果证实灌胃给药后，黄芩苷在大鼠体内的代谢符合二室模型，并发现黄芩苷在心、肝中含量最高。英锡相等[4]研究山里红叶提取物及单体牡荆素-2｀｀-O-鼠李糖苷大鼠灌胃给药绘制平均药时曲线，牡荆素-2｀｀-O-鼠李糖苷在大鼠血浆中药一时曲线符合二室模型的一级吸收(w=1/c)。

石琛等[5]采用高效液相色谱法(HPLC法)测定β一细辛醚静注正常家兔体内后在4，7，10，13，16，20，30，40，60，90，120，180，240，300min各时点的血浆中的药物浓度，β一细辛醚在正常脑模型大鼠体内的药动学过程均属一级动力学过程的三室开放模型，并具有相似的特征：吸收、分布快，消除迅速，极易透过血脑屏障，大脑是其重要的分布器官。李坷佳[6]建立了靛玉红血药浓度简便可靠的HPLC测定方法。靛玉红可经消化道吸收入血，但吸收缓慢，分布于与消化系统有关的组织，即胆、肝、胃、肠，肾的吸收率也较高。主要经肝脏代谢后，大部分降解或脱落成断片。靛玉红从消化道消除较慢，主要以粪便排泄，为靛玉红药动学研究提供了一种简便可靠的分析方法。

1.2 生物效应法

1.2.1 药理效应法以药物效应为指标，而药理效应代表着原形药及其具有相同药理活性的代谢产物所产生的药物作用以及多种成分相互作用的综合结果[7]。其基本原理和方法是假定药物在体内呈线行配置，药物在作用部位的药量Q(t)与药物效应强度(E)存在函数关系 Q(t)=f［E(t)］，而Q(t)又与给药剂量（D）成正比[8]。

肇丽梅[9]等采用小鼠热板致痛模型剂，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数。结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。

1.2.2 药物累积法是将药代动力学多点动态测定的原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法相结合，求出不同时间体存百分率动态变化，以此计算药动学参数。如李艳华等[10]采用药物累积法对复方中药在昆明系小鼠体内的吸收、分布、消除的情况进行研究。本试验对体存量-时间、数体存量-时间分别进行MCPKP拟合分析，其房室模型均符合一级吸收一室开放性模型。该药腹腔注射后，在昆明系小鼠体内代谢具有吸收快、消除慢的特点。

采用此法分别测定了九分散和疏风定痛丸腹腔注射和口服后不同时间内的体存率，并同时进行了兔体内九分散浓度测定研究。结果表明兔体内血药浓度达峰时间在1.5～2.5E，达峰迅速，达峰后血药浓度下降也迅速。故认为对一些毒剧药，药理作用迅速而明确时，用口服给药进行体存率测定同样可以取得满意结果。疏风定痛丸以蜂蜜作赋形剂，蜂蜜粘度大，可延缓药物的吸收从而降低药物的毒副作用[11]。

1.3 微生物法其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。具有抗菌活性的中药复方制剂，如黄连解毒汤、清瘟败毒饮、大黄牡丹皮汤剂等，可以利用微生物法测定体液样品的浓度，然后拟合模型计算药代动力学参数[12]。潘嘉等[13]采用抑菌效应法测定川芎挥发油药代动力学参数：

Ke=0.164h-1，Ka=1.1617h-1，T1/2(Ka)=0.60h，t1/2(Ke)=4.14，T(peak)=2.68h，C(max)=587.4534μg/ml，ACU=4861.68720(μg/ml)·h，结果表明:川芎挥发油的药动学过程符合一室开放模型。

1.4 胃肠药动学即通过对代表方剂的有效成分在胃肠道内溶出、分解、代谢和吸收的观察，揭示其有效成分之间相互作用的规律，阐明其有效成分在胃肠内的药动学变化与药效的相互关系，从而确定中药胃肠药动学内涵，建立规范化技术方法和应用领域[14]。彭拓华等[15]用薄层扫描法对灌胃给予九分散的小鼠用药后不同时间的胃肠中士的宁的残留量进行了测定。结果表明，士的宁在小鼠体内的胃肠吸收符合一室药动学模型，并求出了该制剂的主要动力学参数，此方法也揭示了用以研究其他以剧毒药为主成分的方剂吸收变化规律。

1.5 “复方效应成分动力学”假说该假说认为，为了确定能代表母方的效应成分，必须对中药复方在体内的化学成分进行定性定量，同时结合药效学实验，进行量-效关系研究。通过对于母方效应相关的成分进行定性定量，是有可能揭示母方在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的[16]。如有学者研究犬静脉注射复方川芎汤后血清中川芎嗪的药动学规律及其药效学的关系，复方川芎汤为九味中药组成的大复方，而且是心房内注射，研究者采用高效液相色谱法成功测定了血清中川芎嗪的浓度-时间曲线，呈现双峰现象[17]，同时结合药效学研究，发现此双峰与母方的效应密切有关，而川芎注射液静脉注射后未出现双峰现象，说明配伍中其他成分影响了川芎嗪在体内的处置。

1.6 血清药理学是指在动物经口给药后一定时间采血，分离血清，用含此药物成分的血清进行体外实验。血清药理实验方法具有体外实验条件可控性强、药物效应易于检测、可深入揭示药物作用机理等优点，并能反映中药在胃肠道消化吸收、产生药理效应的过程。自80年代末日本学者提出“血清药理学”概念以来，国内学者对这一新方法进行了深入探讨、研究。王宁生等[18]以LC/MS联用检测技术及与标准品对照的方法，分离检测健康志愿者口服丹参滴丸后血清中与丹参相关的一些水溶性成分及代谢产物。结果血清中未检测到原儿茶酸，但测得有香草酸，这可能与原儿茶酸在体内较快代谢（甲基化）成为香草酸有关。本研究只是从一级质谱的分子离子峰及根据药物在体内代谢一般规律推测丹参素及原儿茶醛体内产生的结合物。这些活性成分在体内的代谢变化，仅用一级质谱检定分析是不够的，应进一步用多级质谱（MSn）加以检测和确认。

给药剂量普遍认为是血清药理学的重点和难点，王力倩等[19]提出以给药剂量等于临床用量乘以动物等体表面积系数、再乘以培养基内血清稀释度的公式计算制备含药血清的给药剂量较为合理。

1.7 “辨证药动学”假说[20]其目的就是探讨中医“证”的生理病理状态对药物动力学的作用规律。对同一药物的不同证的药动学参数经统计学处理，参数的差别明显影响药物疗效和毒副作用。以“证治药动学”思想为指导，研究中药及复方的体内药动学研究是当今探讨体内过程和阐明药效物质基础及作用机制的前沿热点领城，也为深层诊释中医药科学内涵、中医药理论的现代创新以及中药制药产业桩的现代化提供了有效的途径。

2 研究方法的评价

目前天然药物药动学研究中的生物效应法和药物浓度法均存在着缺陷，难以满足天然药物现代化研究的需要。且由于天然药物复方药代动力学的研究所存在的问题，使得对复方多组分在体内的动态变化及规律、多组分之间相互作用特点的认识更少。也正是由于天然药物复方药代动力学研究方法学上的困难，不仅难以较全面地指导临床合理用药，而且还使得开展方剂整方生物利用度的评价存在难度，不能提示药物制备工艺中存在的问题，阻碍了中药新药的研制和与国际接轨[21]。

3 展望

天然药物的药代动力学的研究尚处于探索阶段，在药学领域中占有着越来越重要的地位，其基本分析方法已经渗透到生物药剂学、临床药理学、药理学及毒理学等多种科学领域中，并推动着这些学科的蓬勃发展[22]。通过多学科的共同努力，在中医药理论的指导下，对中药复方药动学开展系统研究，以期实现复方动力学研究方法学上的突破，建立合理的复方整方药代动力学分析方法，对推动中药药动学的发展，促进中药现代化和中药走向世界具有极为重要的意义。同时，药物动力学的发展对新药设计，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒副作用的制剂，特别是对于临床指导合理用药，具有重大的现实意义。

[1]韩玲.多成分中药药代动力学研究的现状及思考[J].中国中药杂志,2008,33(21):2442.

[2]冯彬彬,张建海,徐晓玉.中药复方药动学研究进展[J].中草药,2009,40:77.

[3]王雪峰,刘芳,王永梅.小柴胡汤中黄芩苷在大鼠体内的代谢动力学研究[J].中药药理与临床药理,2001,12(2):84.

[4]英锡相.山里红叶化学成分及抗脂肪肝作用研究[J].沈阳药科大学学报,2007:89.

[5]石琛.石菖蒲有效单体β一细辛醚在家兔体内的药代动力学研究[J].广州中医药大学学报,2006:20-23.

[6]李坷佳.靛玉红口服吸收机理研究[D].成都:四川大学,2007.

[7]黄芳华.从美国首个被批准植物药探讨中药药代动力学研究与评价策略.中国中药杂志,2010,35(7):935.

[8]李敏,杜力军,孙虹.中药复方药代动力学常用研究方法概况[J].中国中西医结合杂志,1998,18(10):637.

[9]肇丽梅,何晓静,邱枫.药理效应法测定黄芩苷及清热合剂的药动学参数[J].广东药学院学报,2006,22(01):22.

[10]李艳华,佟恒敏,闫清波.应用药物累积法研究复方中药Ⅱ的药代动力学研究[J].中国兽医杂志,2007,43(07):87.

[11]赵志春,赵鸿,俞惠琴.中药制剂的药代动力学研究[J].人民军医药学专刊,1997,13,(1):57.

[12]陈慧慧,孙付军,李贵海.中药药代动力学测定方法的研究概况[J].时珍国医国药,2010,21(01):219.