环境因素与运动干预诱导表观遗传修饰改变与疾病易感性的关系

刘素 牛燕媚 傅力

天津医科大学康复与运动医学系（天津 300070）

环境因素与运动干预诱导表观遗传修饰改变与疾病易感性的关系

刘素 牛燕媚 傅力

天津医科大学康复与运动医学系（天津 300070）

经济发展引起的生活方式改变已导致我国居民肥胖、胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）和2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）等代谢性疾病发病率激增，成为影响我国人口健康和生活质量的主要危险因素之一。其中，儿童肥胖和T2DM的发病率增加最为明显，已引起研究者的广泛关注［1］。研究发现，胎儿在母体子宫内和其出生早期所处的环境因素影响着此类疾病发生的危险性［2］。传统观点认为，遗传因素在细胞、组织和器官发育过程中起决定作用，然而，目前研究认为传统遗传学因素已不足以解释整个生物系统发育过程中的诸多现象［3］。最新研究发现，归因于表观遗传修饰的“胎儿时期的编程”可能是其成年后肥胖、T2DM、高血压和心脑血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）发生的主要原因［4］。表观遗传学修饰的改变是环境因素与机体组织细胞内染色体DNA之间发生交互作用的结果。表观遗传修饰的正常调控对生物体的正常发育、对有害因子（如理化因子、细菌和病毒等）侵袭组织细胞的防御功能等至关重要［5］。本文将就环境因素与运动干预诱导产生的表观遗传修饰改变及其与疾病易感性之间关系的最新研究进展作一综述。

1 表观遗传修饰简介

表观遗传（Epigenetics）是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且能在生物发育和细胞增殖过程中稳定传递［5］。目前研究较多的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化（DNA Methylation）、组蛋白修饰（Histone Modification）、染色质重塑（Chromatin Remodeling）和非编码RNA（Non-coding，ncRNA）调控等。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNA Methyltransferases，DNMT）的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体在基因组CpG二核苷酸胞嘧啶5’碳位共价结合一个甲基基团。通常基因启动子区富含CpG序列，其甲基化抑制基因表达，而去甲基化则促进基因表达，并且这种甲基化状态可在细胞有丝分裂过程中稳定传递［6］。DNA缠绕在由8个组蛋白核心分子（H2A、H2B、H3和H4各两个单体）构成的八聚体上形成核小体，核小体是染色质的基本组成单元。因此，组蛋白尾部的赖氨酸乙酰化、精氨酸或赖氨酸的甲基化、丝氨酸磷酸化或泛素化均可引起染色质结构的改变，随之启动子结合基因转录位点的能力也发生改变，进而引起基因表达的改变［7］。染色质是细胞核中由DNA、组蛋白、非组蛋白组合而成的一种物质。染色质重塑是基因表达调控过程中所出现的一系列染色质结构变化的总称。ncRNA是指不被翻译成蛋白质的 RNA，如转运RNA（Transfer RNA，tRNA）、核糖体RNA（Ribosomal RNA，rRNA）、微小RNA（miRNA）和长非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）等。最新研究表明，生殖细胞中的RNA，尤其是ncRNA携带的功能性表观遗传信息有跨代遗传现象［8］。目前研究表明，很多因素可引起这些表观遗传修饰的改变，进而导致基因表达和疾病易感性的改变［9］。

2 环境因素与表观遗传修饰

表观遗传修饰在生物发育和细胞分化过程中有关键作用，不仅因为它有调节基因组活性的功能，而且表观基因组学标志物稳定通过有丝分裂的特性使其在细胞增殖中传递。与遗传学相反，表观遗传很容易受到环境因素的影响［3］。研究表明，许多环境因素可引起表观遗传修饰的改变［10］，如环境因素可通过改变甲基供体的可用性或者通过改变DNMT的活性影响DNA甲基化［11］。环境中的化合物包括内分泌干扰剂药物 （Endocrine Disruptor Chemicals，EDC）、己烯雌酚（Diethylstilbestrol，DES）、烟草和酒精均可引起表观遗传修饰改变［12，13］。发育异常和关键时期的暴露表明，环境因素有促进其成年后疾病发生的作用。关键时期通常是指发育早期（如胎儿期和生后早期），这时器官系统发育很快，并对表观基因组的微小变化很敏感［14］，环境因素在这些关键时期可永久改变表观基因组，影响基因表达进而导致其成年后表型及疾病易感性的改变［15］。

2.1 环境中的化合物

流行病学资料显示，孕期EDC暴露和表观遗传编程可能导致自身及其后代某些疾病的发生，其中研究较多的EDC是甲氧氯和烯菌酮。甲氧氯可通过增加DNMT的活性，尤其是DNMT3B的活性引起卵巢DNA高甲基化［16］，烯菌酮可引起后代（F1-F3）精子表观基因组的改变［17，18］。另外，孕期对烯菌酮暴露的后代易患内分泌功能紊乱［19］。动物模型研究表明，孕期大鼠在胚胎性腺发育时期对烯菌酮暴露，其雄性后代（F1-F4）高胆固醇血症、精子发生缺陷、前列腺疾病、肾脏疾病、免疫系统功能紊乱和癌症发生率升高［20-24］，进一步研究证实这些雄性后代的Germ line基因甲基化均发生了改变［20］。DES是首个被发现引起母系及其后代疾病的一种治疗性药物，可引起女性乳腺和生殖器肿瘤，并且这是由女性胎儿在宫内发育过程中Germ line表观遗传修饰改变引起的。具体表观遗传标记物在动物模型中得到验证，Zeste基因增强子同源物2（Enhancer of Zeste Homolog 2，EZH2）作为一种组蛋白甲基转移酶，与乳腺癌的发生有密切关系。宫内暴露于DES的小鼠其成年后乳腺组织EZH2表达和蛋白水平与对照组相比增加两倍以上。相似地，宫内暴露于DES的小鼠其乳腺组蛋白H3的三甲基化增加。推测发育过程中EZH2的编程可能是宫内暴露于内分泌干扰剂如DES导致其乳腺组织表观遗传修饰改变的机制［25］。另外，DNA聚合酶联合DNA复制、miRNA和组蛋白甲基化可能在组蛋白甲基化表观继承中起重要作用，推测其原因是在DNA复制叉中，DNA聚合酶亚基对表观遗传因子聚集的调节需要miRNA和性染色体的组蛋白修饰来保证组蛋白甲基化忠实传代［26］。

母系吸烟是其胎儿生长受限和肺功能低下的一个重要危险因素并且这可能是由环境的表观遗传学调节的［4］。研究表明，母系吸烟和胎儿宫内暴露于烟草可明显影响胎儿出生后全基因组DNA甲基化，尤其是AluYb8（一种短的散在的DNA重复序列）甲基化［27］。母系吸烟同样也影响胰岛素样生长因子2（Insulinlike Growth Factor 2，IGF2），IGF2对胎儿生长调节至关重要。孕期被动吸烟可引起IGF2启动子P2甲基化改变［28］。另外，父系开始吸烟的年龄与其子代体重指数有关，年龄越小，体重指数越大［29］。父系饮酒与其子代低出生体重有关［30］，而低出生体重的婴儿其成年后肥胖、T2DM、高血压和CVD的危险性显著高于出生体重正常者。母系饮酒其胎儿易患酒精阈紊乱，推测其机制可能是酒精对DNA甲基化过程的影响，酒精可减少 DNMT3B mRNA的表达并增加基因组DNA甲基化［31］。最近研究表明孕期暴露于乙醇的大鼠，其后代反应元件结合蛋白（cAMPResponse Element Binding Protein，CBP）表达水平下降，CBP是一种组蛋白乙酰转移酶，有调控神经细胞基因表达的功能，对乙醇暴露的大鼠其后代小脑组蛋白H3和H4乙酰化水平下降［32］。以上这些研究表明，环境中的化合物可引起表观遗传修饰改变并且某些情况下这些改变能够传递到后代并改变其疾病易感性。

2.2 亲代的营养状况

对二战期间从“荷兰饥荒冬”中存活下来的妊娠期女性的流行病学研究发现，其后代糖代谢有明显改变并且成年后患高血压、冠心病和中风的危险性也明显改变，推测其原因是IGF2基因甲基化发生了改变［33］。采用动物模型研究孕期低蛋白饮食大鼠试验表明，胎儿宫内营养环境在其成年后对疾病的易感性中起重要作用［34］。试验选择妊娠期和哺乳期大鼠，试验组饲料中的蛋白质质量浓度为80 g/kg，而对照组为200 g/kg；子代大鼠均喂以高脂饲料，结果发现试验组的子代大鼠出现肥胖且患IR、T2DM和高血压的风险增大。孕期大鼠营养不良或过剩，其后代在成长过程中易发生肥胖和T2DM［35］。孕期肥胖大鼠其后代体重、脂肪组织形成和血糖平衡均受到不同程度的影响［36-38］。尽管针对遗传学基因组研究已经证实，机体细胞内确有能导致个体间疾病易感性不同的基因，但由于基因组结构的稳定性，大多数环境因素并不能引起基因突变或 DNA序列改变［14，39］。最新研究推测机体发育过程中引起功能基因组异常或机体对某些疾病易感性改变这一长时程变化，可能是由表观遗传修饰改变所介导的基因表达变化所致［40-42］。

早期有关环境因素跨代影响的研究主要是针对孕母（F0）所处环境对其后代表型及疾病易感性的影响。但是，越来越多的证据表明父系（F0）所处环境在其后代肥胖和代谢编码过程中有重要的生物学作用［43，44］。流行病学和动物模型研究表明，父系的营养状况与其后代发育异常有关［45］。

大量流行病学研究表明男性的营养状况可对其后代的疾病易感性产生跨代影响尤其是对代谢性疾病的影响。男性（F0）青春期前生长发育迟缓阶段（8～ 12岁）的营养状况与F2代患T2DM和CVD的危险性和死亡率有关［29，46］。动物模型研究也表明，出生前营养不良的雄性小鼠 （通过限制其母亲妊娠晚期能量摄入来实现），生后给予正常喂养的后代与正常喂养对照组的后代相比，出生体重减小和糖耐量受损［47］。Anderson等的研究发现雄性小鼠交配前禁食24小时其后代血清葡萄糖水平下降，并且，这一改变在同窝F1小鼠间表现并无性别差异［48］。Dunn等的研究发现，孕前持续6周给予高脂饲料的C57BL/6雌性小鼠（F0）其后代（F1和F2）与对照组的后代相比，体型增大，胰岛素敏感性下降［49］。然而，因为F1的胚胎和Germ cells及F2的Germ cells可能会受到F0孕期暴露的影响，因此为了确定这种稳定的表观遗传继承是否发生，他们又检测了F3代小鼠的体型大小及胰岛素敏感性，结果发现只有雌性小鼠表现出体型增大并且是通过父系的Lineages来传递的。这种通过父系影响F3雌性小鼠表型的现象支持了一种以Germ cells为基础的跨代继承模型［50］。Ng等以高脂饲料喂养雄性大鼠（F0）的研究发现其雌性后代（F1）较正常饮食对照大鼠的后代更易发生肥胖和IR，其原因是高脂饮食改变了雌性后代（F1）大鼠胰岛β细胞DNA甲基化修饰，导致β细胞基因组异常表达所致［51］。Carone等以低蛋白饲料喂养雄性C57BL/6小鼠（F0）的研究发现其后代（F1）与正常饲料喂养的雄性鼠后代相比，肝脏中与脂质和胆固醇生物合成相关的基因表达增强，胆固醇酯的含量下降。进一步的表观遗传学研究发现这些F1小鼠肝细胞表观基因组约20%的胞嘧啶甲基化在父系饮食影响下发生了变化，其中最为显著的是其肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome Proliferator activated Receptor，PPARα）基因增强子附近出现了可重复的胞嘧啶甲基化修饰改变，并且这一改变在同窝F1小鼠间的表现并无性别差异［52］，提示父系饮食因素可影响其后代对疾病的易感性，同时为揭示父系饮食习惯可能通过改变自身表观遗传修饰而影响其后代表型提供了宝贵的线索。

3 运动与表观遗传修饰

长期规律的有氧运动可加快机体能量代谢，改善机体糖、脂代谢紊乱，在代谢性疾病的防治过程中有重要作用。然而，有氧运动是否可通过改变亲代表观遗传修饰而影响其后代（F1）的疾病易感性，相关研究尚不多见。

随着对表观遗传研究的进一步深入，最近研究发现运动也有产生表观遗传修饰的能力。长期规律的有氧运动可通过增加大鼠海马组蛋白乙酰化酶（Histone Acetyltransferases，HAT）活性和降低组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases，HDAC）活性诱导组蛋白乙酰化［53］。Gomez-Pinilla等的研究表明，自主运动可通过表观遗传修饰增加脑源性神经营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）的水平，其原因是运动影响BDNF基因启动子Ⅳ区域组蛋白H3乙酰化和DNA甲基化［54］。最近研究发现，有氧运动可导致小鼠骨骼肌基因表达谱发生改变，其中40个基因与运动改善高脂饮食诱导的IR有关［55］，但这些基因表达的变化是否通过表观遗传DNA甲基化修饰改变所致尚需进一步实验研究证实。另外，急性运动后人体骨骼肌组蛋白乙酰化明显增强［56］。游泳训练可增加葡萄糖转运体4（Glucose Transporter 4，GLUT4）基因与心肌细胞增强因子2结合部位的组蛋白 H3的乙酰化水平［57］，表明运动可引起表观遗传修饰改变。运动干预影响表观遗传修饰的机制研究尚处于起步阶段，由于表观遗传修饰主要表现为DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和ncRNA调控等，它们之间的调控关系较为复杂，其如何共同协调影响组织细胞染色体结构的机制尚未明确。揭示运动干预影响组织细胞表观遗传学修饰机制将为研究有氧运动增强机体自身健康以及影响后代的表观遗传修饰、增强后代对疾病易感性提供理论依据。

4 小结

综上所述，在动物模型研究中，环境因素诱导的表观遗传修饰有跨代继承现象［58］。但是，只有当环境影响因素作用于分化时期的Germ line影响表观遗传编程时，才表现出跨代继承的现象［56］。在肥胖和T2DM等代谢异常的人或动物组织细胞中广泛存在着由DNA甲基化修饰改变引起的基因表达变化［59，60］，但对于环境因素是否干扰Germ line甲基化修饰并通过表观遗传继承方式对其后代疾病易感性产生影响，以及有氧运动是否能够改变Germ line的表观遗传修饰而影响其后代对疾病易感性尚不明确，其机制的研究已引起了国内外学者的广泛关注。深入了解并进一步探讨其机制以寻求有效的干预措施，对于控制儿童肥胖和T2DM等代谢相关疾病的发生发展意义重大。

［1］Rosenbloom AL，Silverstein JH，Amemiya S，et al.Type 2 diabetes in the child and adolescent.Pediatric Diabetes，2009，10（12）：S17-S32.

［2］Lillycrop KA.Symposium 1：Nutrition and epigenetics----Effect of maternal diet on the epigenome：implications for human metabolic disease.Proceedings of the Nutrition Society，2011，70（1）：64-72.

［3］Skinner MK.Role of epigenetics in developmental biology and transgenerational inheritance.Birth Defects Research（Part C），2011，93（1）：51-55.

［4］Hussain N.Epigenetic influences that modulate infant growth，development and disease.Antioxid Redox Signal，2012，17（2）：224-236.

［5］程学美，单宝德，张天亮.环境与表观遗传学.职业与健康，2010，26（18）：2136-2138.

［6］Klose RJ，Bird AP.Genomic DNA methylation：The mark and itsmediators.Trends Biochem Sci，2006，31（2）：89-97.

［7］Jenuwein T，Allis CD.Translating the histone code.Science，2001，293（5532）：1074-1080.

［8］Calle A，Fernandez-Gonzalez R，Ramos-Ibeas P，et al.Long-term and transgenerational effects of in vitro culture onmouse embryos.Theriogenology，2012，77（4）：785-793.

［9］Ho E，Beaver LM，Williams DE，et al.Dietary factors and epigenetic regulation for prostate cancer prevention.Adv Nutr，2011，2（6）：497-510.

［10］Vickaryous N，Whitelaw E.The role of early embryonic environment on epigenotype and phenotype.Reprod Fertil Dev，2005，17（3）：335-340.

［11］Guerrero-Bosagna C，Skinner MK.Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of phenotype and disease.Mol Cell Endocrinol，2012，354（1-2）：3-8.

［12］ Fernandez-Ruiz J，Gomez M，Hernandez M，et al.Cannabinoids and gene expression during brain development.Neurotox Res，2004，6（5）：389-401.

［13］Oberlander TF，Weinberg J，Papsdorf M，etal.Prenatal exposure tomaternal depression，neonatalmethylation of human glucocorticoid receptor gene（NR3C1）and infant cortisol stress responses.Epigenetics，2008，3（2）：97-106.

［14］Jirtle RL，SkinnerMK.Environmentalepigenomics and diseasesusceptibility.NatRevGenet，2007，8（4）：253-262.

［15］Skinner MK.Environmental epigenetic transgenerational inheritance and somatic epigenetic mitotic stability.Epigenetics，2011，6（7）：838-842.

［16］Zama AM，Uzumcu M.Fetal and neonatal exposure to the endocrine disruptor methoxychlor causes epigenetic alterations in adult ovarian genes.Endocrinology，2009，150（10）：4681-4691.

［17］ Guerrero-Bosagna C，Settles M，Lucker B，et al.Epigenetic transgenerational actions of vinclozolin on pro-moter regions of the sperm epigenome.PLoS One，2010，5（9）：e13100.

［18］Skinner MK，Manikkam M，Guerrero-Bosagna C.Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors.Reprod Toxico，2011，31（3）：337-343.

［19］Vilela ML，Willingham E，Buckley J，et al.Endocrine disruptors and hypospadias：Role of genistein and the fungicide vinclozolin.Urology，2007，70（3）：618-621.

［20］Anway MD，Cupp AS，Uzumcu M，et al.Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptorsand male fertility.Science，2005，308（5727）：1466-1469.

［21］Anway MD，Leathers C，Skinner MK.Endocrine disruptor vinclozolin induced epigenetic transgenerational adult-onset disease.Endocrinology，2006，147（12）：5515-5523.

［22］Anway MD，Memon MA，Uzumcu M，et al.Transgenerational effect of the endocrine disruptor vinclozolin onmale spermatogenesis.JAndrol，2006，27（6）：868-879.

［23］Anway MD，Skinner MK.Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors.Endocrinology，2006，147（6）：S43-S49.

［24］Chang HS，Anway MD，Rekow SS，et al.Transgenerational epigenetic imprinting of the male germ line by endocrine disruptor exposure during gonadal sex determination.Endocrinology，2006，147（12）：5524-5541.

［25］Doherty LF，Bromer JG，Zhou Y，et al.In utero exposure to diethylstilbestrol（DES）or bisphenol-A（BPA）increases EZH2 expression in the mammary gland：An epigenetic mechanism linking endocrine disruptors to breast cancer.Horm Cancer，2010，1（3）：146-155.

［26］Gonzalez M，Li F.DNA replication，RNAi and epigenetic inheritance.Epigenetics，2012，7（1）：14-19.

［27］Breton CV，Byun HM，Wenten M，et al.Prenatal tobacco smoke exposure affects global and gene-specific DNA methylation.Am JRespir Crit Care Med，2009，180（5）：462-467.

［28］Ba Y，Yu H，Liu F，et al.Relationship of folate，vitamin B12 and methylation of insulin-like growth factor-II inmaternal and cord blood.Eur J Clin Nutr，2011，65（4）：480-485.

［29］Pembrey ME，Bygren LO，Kaati G，et al.Sex-specific，male-line transgenerational responses in humans.Eur J Hum Genet，2006，14（2）：159-166.

［30］Little RE.Mother’s and father’s birthweight as predictors of infant birthweight.Paediatr Perinat Epidemiol，1987，1（1）：19-31.

［31］Bonsch D，LenzB，FiszerR，etal.Lowered DNAmethyltransferase（DNMT-3b）mRNA expression isassociated with genomic DNA hypermethylation in patientswith chronic alcoholism.JNeuralTransm，2006，113（9）：1299-1304.

［32］Guo W，Crossey EL，Zhang L，et al.Alcohol exposure decreases CREB binding protein expression and histone acetylation in the developing cerebellum.PLoS One，2011，6（5）：e19351.

［33］Heijmans BT，Tobi EW，Stein AD，et al.Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans.Proc Natl cad Sci USA，2008，105（44）：17046-17049.

［34］Stocker CJ，Arch JR，Cawthorne MA，et al.Fetal origins of insulin resistance and obesity.Proc Nutr Soc，2005，64（2）：143-151.

［35］Guo F，Jen K-L.High-fat feeding during pregnancy and lactation affects offspring metabolism in rats.Physiol Behav，1995，57（4）：681-686.

［36］ McMillen IC，Robinson JS.Developmental origins of the metabolic syndrome：prediction，plasticity，and programming.Physiol Rev，2005，85（2）：571-633.

［37］Plagemann A.Perinatal programming and functional teratogenesis：impact on body weight regulation and obesity.Physiol Behav，2005，86（5）：661-668.

［38］Bouret SG.Early life origins of obesity：role of hypothalamic programming.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，1（48）：S31-S38.

［39］Szyf M.The dynamic epigenome and its implications in toxicology.Toxicol Science，2007，100（1）：7-23.

［40］Hanson MA，Gluckman PD.Developmental origins of health and disease：new insights.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2008，102（2）：90-93.

［41］Morgan DK，Whitelaw E.The role of epigenetics in mediating environmental effects on phenotype.Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program，2009，63：109-117.

［42］Waterland RA.Is epigenetics an important link between early life events and adult disease?Horm Res，2009，71（1）：S13-S16.

［43］Tarquini B，TarquiniR，Perfetto F，et al.Genetic and environmental influences on human cord blood leptin concentration.Pediatrics，1999，103（5 pt1）：998-1006.

［44］Power C，Li L，Manor O，et al.Combination of low birth weight and high adult body mass index：at what age is it established and what are its determinants?J Epidemiol Community Health，2003，57（12）：969-973.

［45］Curley JP，Mashoodh R，Champagne FA.Epigenetics and the origins of paternal effects.Hormones and Behavior，2011，59（3）：306-314.

［46］Kaati G，Bygren LO，Pembrey M，et al.Transgenerational response to nutrition，early life circumstances and longevity.Eur JHum Genet，2007，15（7）：784-790.

［47］Jimenez-Chillaron JC，Isganaitis E，Charalambous M，et al.Intergenerational transmission of glucose intolerance and obesity by in utero undernutrition in mice.Diabetes，2009，58（2）：460-468.

［48］Anderson LM，Riffle L，Wilson R，et al.Preconceptional fasting of fathers alters serum glucose in offspring ofmice.Nutrition，2006，22（3）：327-331.

［49］Dunn GA，Bale TL.Maternal high-fat diet promotes body length increases and insulin insensitivity in second-generationmice.Endocrinology，2009，150（11）：4999-5009.

［50］Dunn GA，Bale TL.Maternal high-fat diet effects on third-generation female body size via the paternal lineage.Endocrinology，2011，152（6）：2228-2236.

［51］Ng SF，Lin RCY，Laybutt DR，et al.Chronic high-fat diet in fathers programsβ-cell dysfunction in female rat offspring.Nature，2010，467（7318）：963-966.

［52］Carone BR，Fauquier L，Habib N，et al.Paternally induced transgenerational environmental reprogramming of metabolic gene expression in mammals.Cell，2010，143（7）：1084-1096.

［53］Elsner VR，Lovatel GA，Bertoldi K，et al.Effectof different exercise protocols on histone acetyltransferases and histone deacetylases activities in rat hippocampus.Neuroscience，2011，192：580-587.

［54］Gomez-Pinilla F，Zhuang Y，Feng J，et al.Exercise impacts brain-derived neurotrophic factor plasticitybyengagingmechanismsofepigeneticregulation.Eur J Neurosci，2011，33（3）：383-390.

［55］Fu L，Liu X，Niu Y，et al.Effects of high-fat diet and regular aerobic exercise on global gene expression in skeletal muscleofC57BL/6mice.Metabolism，2012，61（2）：146-152.

［56］McGee SL，Fairlie E，Garnham AP，et al.Exercise induced histonemodifications in human skeletalmuscle.JPhysiol，2009，587（Pt 24）：5951-5958.

［57］Smith JA，Collins M，Grobler LA，et al.Exercise and CaMK activation both increase the binding of MEF2A to the Glut4 promoter in skeletal muscle in vivo.Am J Physiol EndocrinolMetab，2008，292（2）：E413-E420.

［58］Bollati V，Baccarelli A.Environmental epigenetics.Heredity，2010，105（1）：105-112.

［59］Ling C，Poulsen P，Simonsson S，et al.Genetic and epigenetic factors are associated with expression of respiratory chain component NDUFB6 in human skeletal muscle.J Clin Invest，2007，117（11）：3427-3435.

［60］Ronn T，Poulsen P，Hansson O，et al.Age influences DNA methylation and gene expression of COX7A1 in human skeletalmuscle.Diabetologia，2008，51（7）：1159-1168.

2012.04.24

国家自然科学基金（31100856）

傅力，Email：lifu@tijmu.edu.cn，Tel：022-23542063