肝豆状核变性诊疗体会

王兰舟

肝豆状核变性(wilson's病，简称WD)为常染色体阴性遗传病，是由ATP7B基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。其发病率约3/10000，以儿童和青少年为主，是常见的遗传性肝病之一。

1 临床表现

患者年龄多在5～40岁，临床表现多样，以肝病、神经精神症状、角膜k-f环、血清铜蓝蛋白降低为主，少数可以出现内分泌和血液系统症状等。近一半的肝豆状核变性(wilson's病)患者临床表现不典型，需借助病理和基因诊断等实验室检查来确诊。

1.1 肝病表现 患者可出现慢性肝炎、代偿或失代偿肝硬化的表现，也可出现脾大而肝硬化并不明显，也可出现无症状肝炎或急性肝功能衰竭，并可合并急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭以及自身免疫性肝病。因肝豆状核变性(wilson's病)可出现血清免疫球蛋白升高及非特异性自身抗体，对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成人自身免疫性肝炎，要考虑 WD 的可能［1］。

1.2 神经精神症状 神经精神症状多发生在30～40岁，有肝病表现之后。主要表现为震颤，发音困难、肌张力异常、肌强直，转移性吞咽困难，误吸;边缘性头痛、抑郁、焦虑，甚至精神分裂症;少数在儿童期即可表现出行为改变、学习成绩下降、不能做手眼协调较高的动作、字迹潦草或出现帕金森氏小写症。

1.3 角膜K-F环 角膜K-F环为铜沉积在角膜的周围缘形成的金黄色或褐色的色素环，明显的肉眼可见，用裂隙灯检查可看得更清楚。大部分WD患者用裂隙灯可发现K-F环，但角膜K-F环并非WD所特有，慢性胆质淤积性肝炎及新生儿胆质淤积也可出现，但这些疾病很容易从临床表现上与WD相鉴别。以肝脏病变为主要表现的WD患者中仅有44-62%出现角膜K-F环［2］，有神经症状的WD患者95%可检测到角膜K-F环。如色素沉积在晶状体囊壁时还可出现向日葵样白内障。

1.4 肝外表现 WD患者还可同时伴有氨基酸尿和肾结石等肾脏疾病;骨质酥松和关节疾病;心肌病、胰腺炎、不育症、习惯性流产等

2 实验室检查

2.1 肝功能 随着年龄的增长，WD患者可出现血清ALT酶轻度升高，ALT的水平并不能反应其肝脏病变的严重程度

2.2 血清CPN 血清CPN是由肝脏合成、分子量约为132ku的一种急性期反应蛋白。CPN是血铜的主要载体，正常情况下，90%的血铜由CPN携带。血CPN＜50 mg/L是诊断WD的有力证据，轻、中度真高的患者则需进一步分析。血CPN正常不能排除WD［3］。肾病和肠道营养不良、终末期肝病、铜缺乏症及CPN基因突变所致的CPN缺乏症也可导致CPN降低;急性炎症和高雌激素水平(如妊娠、口服避孕药等)均可引起CPN的升高。

2.3 尿铜 所有WD患者均应进行24 h尿铜检测。一般WD 患者24 h尿铜 ＞100 μg，如发现 24 h 尿铜 ＞40 μg，则提示WD可能，需进一步检查确诊。24 h尿铜＜100 μg的疑似患者可考虑行青霉胺试验。如口服500 mg青霉胺12 h后尿铜＞1600 μg/24 h，则支持WD的诊断。该试验主要用于患儿的诊断，在成年人起意义还不明确。

2.4 其他检查还有血清铜、放射铜、肝活检、神经病学和头颅影像学检查、基因诊断等。

3 特殊病例的诊断

在急性肝功能衰竭时，许多用于WD诊断的实验室指标都不能有效区分WD导致的肝功能衰竭与病毒性肝炎或中毒导致的急性肝功能衰竭。大部分WD导致的急性肝功能衰竭有下列临床表现:①Coombs阴性的溶血性贫血，常伴有急性血管内溶血的特征。②对维生素k治疗无效的凝血障碍。③迅速进展至肾功能衰竭。④转氨酶增高相对较低(一般远低于2000IU/L)。⑤血碱性磷酸酶(AKP)正常或明显降低(一般 ＜40IU/L)。⑥男女比例为 2∶1［4］。

AASLD推荐意见:①对所有自身免疫性肝炎表现的患者均应进行WD的筛查。②对所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准皮质激素治疗不敏感的患者均应进行WD筛查。③对有非酒精性脂肪肝改变的患者均应考虑WD的可能。②对任何伴有Coombs阴性的血管内溶血、血清转氨酶轻至中度升高或血清AKP(IU/L)/血清总胆红素(mg/dl)比值＜2的急性肝功能衰竭患者均应高度怀疑WD;㈤对任何新确诊的WD患者的直系亲属均应进行WD的筛查［5］。

4 治疗

一旦诊断为WD的患者无论有无临床症状或有疾病活动表现均应进行治疗。对于有临床症状或疾病活动表现的WD患者，初始治疗可选铜螯合剂，一般在初始治疗2～6月后，临床症状和生化指标就会稳定，病情稳定的患者可使用低剂量的螯合剂进行维持治疗或改用锌剂维持治疗;对通过筛查确诊的无症状或前症状期患者，可选用任何一种螯合剂或锌剂治疗。对于＜3岁的儿童推荐使用锌剂;对于妊娠的WD患者整个妊娠期间均需维持治疗，如应用锌剂治疗，整个妊娠期间均不需更改剂量，但如用螯合剂治疗，则应将药物剂量降至最小必须剂量，特别是妊娠后3个月，以利于剖宫产的愈合，一般妊娠期间用量较妊娠前减少25%～50%。服用青霉胺治疗的孕妇应避免母乳喂养，因青霉胺进入乳汁可对婴儿造成损害。

4.1 青霉胺 青霉胺为铜离子螯合剂，是第一个用于WD治疗的口服药物，主要促进尿铜的排泄，在WD患者体内也可起到金属硫蛋白的作用。一般用药2～6个月后，患者的肝病临床症状如黄疸及腹水就会好转，但如要获得进一步的缓解可能需1年左右的治疗。如果患者依从性差，则将会导致肝病进行性加重，且常可在停药后1～12个月发生肝衰竭，最终需肝移植治疗或死亡。青霉胺的不良反应较多，早期过敏反应表现为发烧、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少症、血小板减少症及蛋白尿，多发生于用药的1～3周，一旦出现早期过敏反应应立即停药。后期不良反应有肾毒性表现，通常为蛋白尿或尿中出现其他细胞成分;狼疮样综合征(血尿、蛋白尿、抗核抗体阳性)、皮肤毒性(如皮肤衰老表现，匐行穿孔性弹性组织变性、天疱疮或天疱疮样皮损、扁平苔癣)、口腔溃疡或口腔炎等。从小剂量逐步加量给药法可提高患者对青霉胺的耐受性，一般起始用药量为250～500 mg/d，分2～4次给药，然后每4～7 d加量250 mg，直到最大剂量(1000～1500 mg/d)。维持治疗剂量为750～1000 mg/d，分2次给药。小儿给药一般按20 mg/(kg/d)计算，总量不超过250 mg，分2～3次给药。因食物会抑制青霉胺的吸收，一般饭前1 h或饭后2 h服药。青霉胺初始治疗的另一个特征是血CPN降低。随着疗程的延长学CPN可保持较低水平，也可增加。

4.2 曲恩汀 曲恩汀可有效治疗WD，特别是那些对青霉胺治疗不耐受或不适宜青霉胺治疗的患者［6］或以肝硬化失代偿起病的患者，也有曲恩汀治疗后出现神经系统症状加重的报道，但发生率较青霉胺低。曲恩汀用量一般为750～1500 mg/d，分2～3次给药;维持治疗一般用量为750 mg/d或1000 mg/d，小儿用量按20 mg/(kg/d)计算，总量不超过250 mg/d，分2～3次给药。一般应在饭前1 h或饭后2 h服药。使尿铜维持在200 ～500 μg/d。

4.3 锌剂 锌剂治疗WD的药理机制不同于青霉胺和曲恩汀，主要是干扰铜离子在胃肠道的吸收。锌可诱导肠上皮细胞合成金属硫铁蛋白(一种内源性的金属离子螯合剂)。因为金属硫铁蛋白对铜离子的亲和力高于锌离子，因此金属硫铁蛋白与铜离子结合，沉积肠上皮细胞内，而不进入门静脉系统。这种被金属硫铁蛋白结合的铜不能够被吸收入血，最终随着肠道肠上皮细胞脱落、排出体外。另外，锌也可诱导肝细胞合成金属硫铁蛋白，减轻铜离子对肝细胞的毒性。锌剂的不良反应非常少，主要就是对胃有一定刺激作用，一般用于维持治疗或无症状的初始患者。其疗效与青霉胺不相上下，也可用于与青霉胺或曲恩汀的联合治疗。

对于大龄儿童或成人一般用量为:150 mg/d，分3次给药;如特殊情况不能3次/d给药时，至少要保证2次/d给药。对于＜50 kg体重的儿童用量为75 mg/d，对于＜5岁的小儿目前还没有确定用药剂量;在用餐时间服药的患者应适当加大剂量。

有效的药物治疗应从临床转归、生化指标的改善及24 h尿铜、血清非CPN结合铜来综合评估，其他的药物还有维生素E，四硫钼酸铵等。

4.3.1 饮食 应避免高铜饮食，如贝类水生动物、坚果、巧克力、蘑菇、动物内脏等，低铜饮食可延缓WD患者的发病年龄，有利于对疾病进展的控制，但不建议将饮食控制作为唯一治疗手段。饮用水应避免使用铜管输水或含铜容器的存水，如水质含铜较高，则可使用饮水纯化系统去铜;也要避免使用铜质餐具。［7］

4.3.2 肝移植 对任何WD所致急性肝功能衰竭的患者或对铜离子螯合剂治疗无效的失代偿期肝硬化WD患者均应考虑肝移植治疗和评估。

5 治疗监测

除肝移植外，所有WD的治疗都是终生维持不间断的。治疗监测非常重要，常规随访监测包括血清铜、血清CPN、肝生化指标、全血细胞计数、尿液分析(特别是螯合剂治疗的患者)、定期体检至少每年2次。接受螯合剂治疗的患者无论治疗的疗程有多长，均应进行全血细胞计数和尿液分析。24 h尿铜排泄量至少每年检测1次，如患者的依从性差或剂量调整时则需更加频繁的监测。血清非CPN结合铜的检测可用于治疗过度或患者依从性的评估。

［1］Mikiewicz P，Saksena s，Hubscher SG，et al.Wilson，s disease with superimposed autoimmune features:report of two cases and review.J Gastroenterol Hepatol，2000，15(5):570-574.

［2］Merle U，Schaefer M，Ferenci P，et al.Clinical presentation，diagnosis and long term outcome of Wilson，s disease:a cohort study.Gut，2007，56(1):115-120.

［3］李新华，张欣欣.肝豆状核变性诊疗进展.诊断学理论与事件，2009，8(2).

［4］Ferlan-Marolt V，Stepec S.Fulminant Wilsonant hepatitis unmasked by disease progression:report of a case and review of the literature.Dig Dis Sci，1999，44(5):1054-1058.

［5］Roberts EA，Schilsky ML.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update.hepatology，2008，47(6):2089-2111.

［6］Borthwick TR，Benson GD，Schugar HJ.Copper chelating agents.A comparison of cupruretic responses to various tetramines and D-penicillamine.J Lab Clin Med，1980，95(4):575-580.

［7］李新华，张欣欣.肝豆状核变性诊疗进展.诊断学理论与事件，2009，8(2).