髓源性抑制细胞的调控及其在移植免疫中的作用

吴婷婷 赵勇

天然免疫系统在启动同种移植排斥反应和移植物存活中发挥非常重要的作用。随着人们对天然免疫的深入研究，发现天然免疫细胞的发育和分化存在多样性和可塑性。在不同体内环境的影响下，它们能够分化成促炎细胞或具有抑制性功能的细胞。20世纪80年代，在肿瘤患者体内发现了一群具有抑制效应的髓系来源细胞，即髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)。 目 前，MDSC在病理条件下的重要作用逐渐明了，其调控机制及临床应用也成为了研究的热点。

1 MDSC概述

MDSC由共同髓样祖细胞(common myeloid progenitor，CMP)发育分化而来。在正常生理状态下，CMP可以分化成粒细胞、巨噬细胞和树突细胞等。而在病理状态下，有部分CMP的正常分化被抑制转而分化、扩增成MDSC。

目前认为，MDSC的表面标志在小鼠中表达CD11b+Gr1+细胞群体，而在人体中则表达为Lin-HLA-DR-CD33+或 CD11b+CD14-CD33+细胞群体。MDSC具有明显的异质性，可以分为单核细胞样 CD11b+Ly6G-Ly6Chigh和粒细胞样 CD11b+Ly6G+Ly6Clow，且这两种亚群对T淋巴细胞功能的抑制机制有所不同。MDSC亚群还可以根据其他细胞表面分子进行区分，例如MDSC中不但可以表达F4/80和CD115这样传统的单核/巨噬细胞标记，又可表达CD124和CD80等其他分子标记，并且这些分子的表达与MDSC的功能密切相关。

MDSC可通过多种途径抑制免疫系统，例如分泌抑制性因子一氧化氮、氧自由基以及过氧亚硝基阴离子来直接对细胞产生毒性作用;通过高表达诱导型一氧化氮合酶和精氨酸酶1来消耗环境中精氨酸导致的T细胞精氨酸耗竭;通过表达吲哚胺2，3-二氧化酶分解色氨酸，抑制T淋巴细胞增殖;分泌细胞因子IL-10和TGF-β1抑制免疫反应;诱导调节性T细胞产生等。此外，MDSC还可以通过抑制NK细胞和树突细胞来抑制天然免疫系统。

2 MDSC的调控

在正常情况下，造血干细胞的发育分化受到许多生长因子、细胞因子和转录因子的严格调控。然而，在病理状况下，微环境的紊乱会导致造血干细胞异常分化，从而产生具有抑制性功能的MDSC细胞群体。由此可见，许多因素都会影响MDSC的分化。

2.1 生长因子对MDSC的调控

目前认为直接参与MDSC调控的重要生长因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony stimulating factor，M-CSF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。

2.1.1 GM-CSF

GM-CSF是重要的造血细胞因子，参与调控CMP向嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨核细胞以及红细胞的分化。GM-CSF对髓样细胞分化的调控作用与浓度相关。在低浓度下，GM-CSF可以促进树突细胞的抗原提呈能力;而在浓度升高后，GM-CSF可抑制树突细胞分化，导致MDSC累积［1］。在造血组织中表达GM-CSF受体之后会使造血功能明显向髓样偏移，同时淋巴系统造血功能受到抑制［2］。因此，体内过量的GM-CSF将使造血功能向髓样偏移，从而诱发MDSC的累积。

2.1.2 G-CSF

G-CSF在调控粒细胞系的分化和稳态中发挥关键作用，它可以促进CMP增殖、存活以及向中性粒细胞分化。临床上G-CSF用于治疗先天性或由于免疫抑制剂引起的中性粒细胞缺乏症。G-CSF还能诱导树突细胞耐受，降低细胞毒性T细胞活性，促进髓样细胞IL-10产生。肿瘤动物模型以及体外研究表明，G-CSF与其他细胞因子或转录因子联合应用能诱导MDSC累积。联合作用的因子包括细胞因 子 IL-6［3］、IL-1β、IL-17 以及核因子 κB(nuclear factor κB，NF-κB)［3-5］。目前认为 G-CSF主要是通过激活其受体下游转录因子信号转导激活蛋白(signal transducers and activators of transcription，STAT)3来实现 MDSC 的累积［6］。

2.1.3 M-CSF

M-CSF是调控单核细胞发育的关键因子，调节着单核细胞、巨噬细胞和树突细胞的增殖与分化。M-CSF受体，即CD115的表达是MDSC的表面标志之一，并且与MDSC的功能相关［7］。许多研究表明，M-CSF在MDSC相关疾病中发挥重要作用。当巨噬细胞被募集到炎症部位后会自分泌M-CSF，导致微环境中 M-CSF浓度升高，从而诱导并募集MDSC迁移至局部［8］;而 MDSC本身也自分泌M-CSF，形成反馈环路［9］。

2.1.4 VEGF

VEGF是一个由5个组织特异性表达的成员组成的前体样生长因子，许多肿瘤通过分泌VEGF介导血管形成。除了在血管生成方面的作用以外，VEGF也影响造血干细胞的分化。例如VEGF与其受体1结合后可促进造血干细胞向不成熟的髓样Gr1+细胞和B细胞分化［10］。这种作用可能与其抑制NF-κB信号通路有关［11］。另外一方面，骨髓细胞表面VEGF受体2的表达上调会促进CD11b+Gr1+MDSC的生成并阻滞B细胞发育［12］。在荷瘤鼠中，抗VEGF处理会减少体内MDSC的募集，同时增强T淋巴细胞反应能力［13］。

2.2 细胞因子对MDSC的调控

2.2.1 IL-1β

大量临床研究表明，IL-1β基因多态性与胃肠肿瘤的发生存在非常强的相关性，但是IL-1β的靶细胞仍不清楚。最近的研究发现IL-1β对早期肿瘤组织中MDSC的募集和功能发挥着重要的作用。小鼠移植过表达IL-1β的肿瘤后MDSC累积增加，肿瘤发展加快［14］。而缺失IL-1β受体的小鼠种植4T1肿瘤细胞后MDSC募集延迟，肿瘤生长变缓，并且这种作用可被IL-6部分回复，提示IL-1β可能通过IL-6间接影响MDSC的募集［15］。IL-1β还可以通过与MDSC表面IL-1受体结合直接活化其下游的NF-κB 通路激活 MDSC［16］。

2.2.2 IL-6

感染引起的免疫应答会引发髓样细胞的大量生成，这些生成的细胞分化成单核细胞、粒细胞、中性粒细胞。促炎性细胞因子在这一过程中发挥重要作用，尤其是IL-6。IL-6调控髓样细胞分化的主要机制是通过调控CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding proteins，C/EBP)β来实现。体外实验表明IL-6与GM-CSF联合处理能促进MDSC产生和分化［17］。

2.2.3 IFN-γ

辅助性T细胞1型细胞因子IFN-γ因为在免疫应答中的促凋亡以及抗血管生成作用临床上可用于治疗白血病。然而在IFN-γ-/-小鼠中却发现，反应性T细胞过度扩增，会诱导同种异基因心脏移植耐受失败［18］，提示IFN-γ也有抑制免疫系统的作用。近来发现，IFN-γ的这种免疫抑制作用与其在病理状态下增加MDSC有关。IFN-γ和脂多糖联合处理会在体内或体外实验中诱导MDSC产生［19］。小鼠同种异基因心脏移植模型中单核样MDSC的产生依赖于 IFN-γ［20］，但是体内直接给予 IFN-γ 后并不能增加脾中髓样细胞的数量，说明仅有IFN-γ不能诱导MDSC。除了调控MDSC分化，IFN-γ还能上调MDSC中诱导型一氧化氮合酶的表达，增强其抑制功能［21］，如果阻断 IFN-γ，则减弱 MDSC 介导的 T淋巴细胞的抑制功能［22］。

2.3 转录因子对MDSC的调控

造血干细胞的发育分化是极其复杂的调控过程，有少数几个转录因子在其中发挥关键作用。病理情况下，这些转录因子的水平因微环境影响而异，导致造血干细胞向CMP的分化过程改变。而CMP的发育分化过程如果出现异常则会导致MDSC的生成。目前已发现C/EBP家族、PU.1以及STAT家族在这一过程中的作用。

2.3.1 C/EBP家族

在髓样细胞发育的过程中，C/EBP家族成员发挥着重要的作用。C/EBPα在不成熟的髓样细胞中广泛表达，通过直接抑制E2F1复合物来阻止细胞周期由G1期向S期转化，进而促进细胞的分化。C/EBPα敲除小鼠CMP发育受阻，表现为不成熟的中性粒细胞和单核细胞显著增多［23］。C/EBPβ调控着细胞因子及感染刺激下粒细胞的生成过程。体外实验发现经GM-CSF和IL-6诱导的 MDSC中C/EBPβ表达上调。体内荷瘤小鼠局部浸润的MDSC也高表达 C/EBPβ。若造血细胞中敲除C/EBPβ，会导致骨髓中CD11b+Gr1+细胞数量显著降低。进一步研究发现，C/EBPβ对MDSC的功能也有重要影响。缺失C/EBPβ会使MDSC的Arg1和诱导型一氧化氮合酶表达缺陷，从而失去抑制功能。C/EBP家族成员对髓样细胞发育的调控也受到其他转录因子的影响，例如NF-κB的p50亚基可以直接与C/EBPα的启动子结合，促进其表达［24］，缺失p50的小鼠在G-CSF的刺激下粒细胞前体生成明显减少。

2.3.2 PU.1

除了C/EBP家族，PU.1在调控髓样细胞发育中也发挥着关键的作用。高水平的PU.1直接调控粒-巨噬祖细胞表面 CD11和 F4/80的表达［25］。体外实验表明，在CMP向粒-巨噬祖细胞分化时剔除PU.1会导致CD11b-Gr1+细胞克隆形成，提示PU.1是髓样细胞成熟所必须的转录因子［26］。C/EBPα和PU.1共同调节了许多与髓样细胞发育相关的特异性基因的表达，比如髓过氧化物酶、GM-CSF、IL-6 以及 M-CSF 受体［27］。

2.3.3 STAT家族

Janus激酶/STAT信号通路在调控造血细胞的增殖、分化和凋亡中发挥着重要的作用。STAT3、STAT1、STAT5、STAT6均参与了MDSC的产生以及功能方面的调控。

STAT3在促进髓样细胞的存活和增殖，抑制其分化和成熟方面发挥着重要作用。肿瘤细胞通过上调不成熟髓样细胞中STAT3的磷酸化水平抑制其向树突细胞分化，从而促进MDSC生成［28-29］。进一步实验发现，STAT3实质上调控着肿瘤细胞和MDSC之间的相互作用。MDSC通过STAT3促进VEGF的释放导致肿瘤血管生成，同时也上调肿瘤细胞中 STAT3的磷酸化水平［30］。荷瘤小鼠给予STAT3抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡以及生长停滞，同时减少MDSC数量［31］。最近研究显示，除了肿瘤相关的细胞因子以及生长因子可以上调STAT3活性促进MDSC分化以外，肿瘤外来体(exosome)中的热激蛋白72也可以通过活化STAT3来诱导具有抑制功能的MDSC产生［32］。STAT3调控MDSC的详细机制还没有完全了解，目前认为STAT3可能是通过上调钙结合蛋白S100A9和S100A8来调控MDSC的分化。S100A9和S100A8在分化早期的骨髓细胞以及循环中的粒细胞、单核细胞、炎症病变早期渗出的炎症细胞中表达，对肿瘤起促进作用。STAT3通过S100A9和S100A8抑制树突细胞分化，促进MDSC累积。荷瘤小鼠脾MDSC在S100A9缺失后累积减少，而过表达S100A9后累积增加［33］。然而对于这两者调控MDSC的确切机制还不清楚。S100A9-S100A8二聚体可能通过调控还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物，从而增加氧自由基的产生，抑制髓样细胞的分化［33］。另一方面，S100A9和S100A8还通过与在MDSC表面表达的羧基化N-聚糖受体结合，活化下游NF-κB信号通路从而影响 MDSC向肿瘤局部的迁移［34］。STAT3还通过影响其他蛋白表达来调控MDSC的分化。比如蛋白激酶CβⅡ是树突细胞分化调控所必须，活化的STAT3可以下调蛋白激酶CβⅡ来抑制造血祖细胞分化为成熟的树突细胞从而支持MDSC分化［35］。而更重要的是，STAT3可以通过调控C/EBPβ表达以及促进C/EBPβ与靶基因启动子区的结合来促进MDSC分化［36］。对于MDSC的功能，STAT3也有一定影响。STAT3可以通过上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的p47phox和gp91phox来增加MDSC中氧自由基的表达，促进其功能［37］。STAT3还可以间接影响 MDSC的迁移。例如在肝细胞中，STAT3的活化会使肝细胞分泌趋化因子CXCL1和CXCL2增多，从而促进MDSC向脾募集［38］。

STAT1、STAT5和 STAT6主要参与调控 MDSC的功能。STAT1是IFN-γ或IL-1β激活的主要转录因子，参与调控诱导型一氧化氮合酶和精氨酸酶1的活性。STAT1缺失的MDSC由于不能上调诱导型一氧化氮合酶和精氨酸酶1而失去对T淋巴细胞的抑制功能［39］。目前认为 STAT1对于维持单核样MDSC的功能非常重要［40］。STAT5调控 MDSC的存活。STAT5的抑制剂可以抑制荷瘤小鼠中MDSC的累积，并恢复脾中T淋巴细胞的功能［41］。在创伤应激中，STAT6对MDSC的扩增有重要作用［42］。而且STAT6是IL-4或IL-13受体CD124的下游转录因子。CD124目前被认为是MDSC的标志之一，并且与MDSC中精氨酸酶1活性的上调以及TGF-β1的分泌相关［43］。

2.4 信号通路对MDSC的调控

2.4.1 NF-κB信号通路对MDSC的调控

目前已经发现在感染、损伤以及内毒素休克中，NF-κB信号通路的活化与MDSC的增多有着密切的联系。Toll样受体和IL-1R均可通过活化NF-κB信号通路来调控 MDSC［44］。NF-κB 调控 MDSC 分化的机制可能与其调控C/EBPα的表达有关。在MDSC的功能方面，体外Toll样受体配体通过髓样分化因子88(myeloid differentiation 88)活化NF-κB信号通路后可以上调髓样细胞触发受体1(triggering receptor expressed on myeloid cells 1)的表达，这种表型与体内脂多糖诱导的内毒素休克模型中的单核样MDSC类似［45］。而缺失髓样分化因子88的MDSC会由抑制性细胞转为刺激性细胞［46］，说明 NF-κB信号通路在MDSC的功能维持方面发挥着重要作用。

2.4.2 Notch信号通路对MDSC的调控

经典的Notch信号通路调控造血干细胞的发育分化。Notch1的信使RNA和蛋白在造血细胞的前体细胞中均高表达。之前研究认为Notch信号通路在髓样造血细胞中的作用并不明显。近来研究发现造血干细胞中Notch的表达上调会促进髓样细胞分化而抑制B细胞发育［47］。体内研究发现Notch下游信号的缺失会导致B细胞和髓样细胞发育缺陷［48］。因此Notch信号通路的缺陷有可能是MDSC分化增强的原因之一。

2.4.3 Wnt-β联蛋白(catenin)信号通路对MDSC的调控

Wnt-β联蛋白信号在骨髓细胞中的持续活化会导致造血干细胞发育分化缺陷［49］，提示β联蛋白水平可能与MDSC分化相关。最近发现肿瘤相关黏蛋白1通过上调β联蛋白的表达抑制了GM-CSF和IL-4诱导 CMP生成 MDSC［50］。因此在 CMP中Wnt-β联蛋白信号通路抑制着其向MDSC的分化，而黏蛋白1则可能成为肿瘤治疗中的一个靶点。

2.5 其他因素对MDSC的调控

除了以上介绍的生长因子、细胞因子、转录因子以及信号通路对MDSC的调控以外，一些蛋白例如肿瘤相关因子前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和环氧化酶2(cyclooxygenase-2，Cox2)、磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制蛋白含SH2结构域的肌醇磷酸酶(SH2 domain containing 5'-inosi-tol phosphatase，SHIP)、抑炎因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)和微RNA均对MDSC的分化和功能有影响。

2.5.1 PGE2和Cox2对MDSC的调控

PGE2在MDSC介导的T淋巴细胞抑制中发挥重要作用。PGE2通过与MDSC上PGE2受体EP4结合后可上调精氨酸酶的表达和活性［51］，从而增强MDSC功能。近年来的研究表明，PGE2对MDSC的分化也有显著促进作用。过表达Fas的3LL Lewis肺癌细胞通过激活p38产生PGE2，导致MDSC增多，如果抑制 PEG2上游 Cox2则 MDSC明显减少［52］。在体外实验中，加入PGE2受体2亚型的激动剂后可以显著诱导骨髓造血干细胞向MDSC分化。PGE2受体2亚型敲除后的荷瘤小鼠肿瘤生长明显减慢，MDSC数量减少［53］。更进一步的研究发现，PGE2和 Cox2在 CD1a+树突细胞向 CD14+CD33+CD34+单核样MDSC分化中发挥着决定性作用［54］。在肿瘤患者体内也发现MDSC与PGE2的水平有很好的相关性。骨髓和肿瘤细胞共培养体系中抑制Cox2可以阻止骨髓细胞向MDSC分化，恢复骨髓细胞的正常表型，并且下调精氨酸酶的表达［55］。这些研究提示Cox2和PGE2在调控MDSC功能和分化中发挥着重要的作用。

2.5.2 SHIP对MDSC的调控

SHIP的功能是将磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸水解为磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸，因此是磷脂酰肌醇3-激酶通路信号抑制分子，可调控包括髓样细胞等多种细胞的存活以及功能。SHIP-/-小鼠的脾和淋巴结中累积了大量的MDSC，并且这些细胞在体外显著抑制同种异基因的T淋巴细胞反应［56］，这可能是SHIP-/-小鼠接受同种异基因骨髓移植后移植物抗宿主病的发生率明显降低的原因之一［57］。

2.5.3 PPARγ对MDSC的调控

PPARγ是过氧化物酶增殖体激活受体家族成员，与其配体结合后能抑制 IL-1β、IL-2、IL-6以及TNF-α的表达，因此具有抗炎作用。近来的研究发现，在骨髓前体细胞CMP以及粒-巨噬祖细胞中敲除PPARγ基因后会导致小鼠体内CD11b+Ly6G+细胞的显著升高，并伴随其 STAT3、NF-κB、Erk1/2以及p38的过度活化，小鼠会发生多器官肿瘤。骨髓移植实验证实PPARγC基因敲除后的髓样细胞会分化成MDSC直接抑制T淋巴细胞功能［58］。

2.5.4 微RNA对MDSC的调控

最近发现，微RNA对MDSC的分化也有调控作用。通过比较正常小鼠和荷瘤小鼠CD11b+Gr1+细胞中微RNA的表达，发现了一系列与MDSC相关的微RNA如 miR-223、miR-17-5p和 miR-20a。在体外MDSC的诱导体系中，miR-223的表达可以抑制MDSC的生成。目前认为miR-223是通过调控肌细胞增强因子2(myocyte enhancer factor 2)来抑制MDSC的分化［59］。而 miR-17-5p和 miR-20a则是通过抑制MDSC关键转录因子STAT3的表达来抑制 MDSC 的功能［60］。

3 MDSC在移植免疫中的作用

在同种异基因肾移植模型中，抗CD28抗体诱导的免疫耐受可以显著扩增MDSC。这群MDSC富集于移植物和外周血中，并高表达诱导型一氧化氮合酶;如果抑制诱导型一氧化氮合酶活性，可以打破已经建立的免疫耐受［61］。在心脏移植模型中，CD40配体以及供者脾细胞输注诱导的免疫耐受是CD11b+Gr1+CD115+单核样 MDSC 依赖的［20］。而在心脏移植慢性排斥反应模型中，IL-33会明显延长移植物存活，其机制之一就是IL-33诱导MDSC增多［62］。免疫球蛋白样转录物 2抑制性受体/HLA-G能诱导免疫耐受也与MDSC相关。在表达免疫球蛋白样转录物2抑制性受体的小鼠外周血中MDSC比例相当于正常小鼠的2倍。这群MDSC高表达精氨酸酶1，过继转移后能显著抑制同种异基因皮肤移植后排斥反应［63］。给小鼠注射乳酰-N-岩藻五糖Ⅲ(lacto-N-fucopentaoseⅢ)可以显著上调MDSC表面PD-L1的表达并延长小鼠移植心脏的存活时间［64］。最近有文献报道体外GM-CSF和IL-13联合诱导的MDSC能有效抑制移植物抗宿主病［65］。临床经免疫抑制剂治疗的肾移植受者以及慢性肾病患者CD14+和CD14-的MDSC显著增多，体外经N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰苯丙氨酸活化后能抑制T淋巴细胞增殖以及IL-10的分泌［66］。造血干细胞移植受者经G-CSF治疗，外周血中MDSC数量显著增加，分离这群细胞在体外可以抑制T淋巴细胞反应［67］。MDSC诱导移植免疫耐受的机制除了直接抑制T淋巴细胞功能以外，还能显著增强调节性T细胞的数量和功能。在胰岛移植的小鼠中，诱导耐受方案与MDSC联合处理可以有效地诱导产生大量调节性T细胞。进一步实验发现MDSC通过B7-H1信号通路可直接诱导产生调节性T细胞［68］。另外MDSC还能通过分泌CCL5这一趋化因子来趋化调节性T细胞向移植物局部迁移［69］。

4 小结

有关MDSC研究才刚刚起步，已发现许多因素可调控其分化，但特异性调控MDSC分化的因素尚未发现。因为MDSC可以有效降低器官移植排斥反应和自身免疫病的发生，许多实验室正在尝试体外建立成熟稳定的从骨髓前体细胞或造血干细胞诱导MDSC的方案［36，70］。然而在诱导移植免疫耐受的过程中大量产生的MDSC可能会增加患者罹患肿瘤的风险［30］，这提示我们制定移植免疫耐受方案时还需要考虑MDSC的适当抑制。在MDSC应用到临床之前，需要深入地研究和探讨其抑制功能的特异性。

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