抗心律失常药物应用和安全性评价进展

庄晓华，陈 韬，徐 涛，廖德宁＊

（1.上海市浦东医院心血管内科，上海201399；2.解放军空军航空大学门诊部，长春130000；3.第二军医大学长征医院心血管内科，上海200003）

抗心律失常药物（anti－arrhythmia agents）在临床上应用已有上百年的历史。从最早运用的奎尼丁，到20世纪80年代，普罗帕酮、氟卡尼等药物的广泛应用，使Ⅰ类抗心律失常药物的发展达到了顶峰。但20世纪80年代末，心脏心律失常抑制试验（cardiac arrhythmia suppression trial，CAST）结果的公布使人们认识到抗心律失常药物的致心律失常作用。近年来人们对抗心律失常药物的作用机制以及对心律失常发生、维持机制的不断深入了解，以及部分大型临床试验研究结果的相继公布，为人们指出了一条药物治疗心律失常的新途径，同时也拓宽了抗心律失常药物的概念。

1 抗心律失常药物新概念

临床绝大多数抗心律失常药物是通过影响心肌电兴奋时程中的不同时相的离子通道和离子流，使其电生理特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用。目前，大多数抗心律失常药物都是单一阻滞某一离子通道，从而改变心肌细胞除复极电生理特性，以达到抗心律失常作用。由于心肌细胞膜离子通道存在多样性和分布的不均一性，一概阻滞某一离子通道，可加重不同层次或不同部位心肌细胞复极差异，易化折返的形成，致心律失常发生。因此，近年来人们开始致力于研发新型抗心律失常药物，或对传统抗心律失常药物进行再认识乃至结构改造，从而提高药物的疗效和安全性。

1.1 多离子通道阻滞剂 多离子通道阻滞剂是人们研究Ⅲ类抗心律失常药物时提出的。临床上，Ⅲ类抗心律失常药物的致心律失常作用具有明显差异性。单纯快速整流钾电流（Ikr）阻滞剂如索他洛尔、伊布利特等致尖端扭转型室速（torsades de pointes，TDP）发生率较高，而兼有Ikr和慢速整流钾电流（Iks）阻滞作用的胺碘酮、决奈达隆（dronedarone）、特罗地林（terodiline）、阿齐利特、苄普地尔等TDP的发生率明显减少。这种差异与不同部位心肌细胞Ikr和Iks成分分布不同相关。心肌细胞复极钾电流主要包括Ikr和Iks两种成分。心肌中层细胞由于缺少Iks，故在Ikr被选择性阻滞后，其复极时间较心内膜层和心外膜层心肌明显延长，导致三层心肌的复极离散度加大，易化折返的形成，故单纯的Ikr选择性阻滞剂引起TDP的发生率较高［1］。而同时具有Ikr和Iks阻滞作用的Ⅲ类抗心律失常药，由于同时阻滞Ikr和Iks，使三层心肌的动作电位时程（action potential duration，APD）均匀延长，不会增加三层心肌的复极离散度，故TDP的发生率减少［2］。

目前，许多国内外电生理专家认为，单纯的离子通道阻滞剂，由于作用靶点单一，抗心律失常谱窄，故致心律失常作用大。如奎尼丁是单纯的钠通道阻滞剂，对钠通道抑制过强，易致心律失常，诱发长QT间期综合征、TDP等。而多离子通道阻滞剂对心脏Na＋、K＋、Ca2＋等多个离子通道有不同程度的调控作用，可使失调的离子通道功能恢复平衡，具有较低的致心律失常副作用［3］。

1.2 非离子通道阻滞剂 非离子通道抗心律失常作用是专家最近提出的新观点，是指通过改善病因和逆转心室重构来抑制心律失常，减少死亡率。非离子通道阻滞剂包括β受体拮抗剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）／血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、多聚不饱和脂肪酸类药物、加速细胞间电传导的药物等。这些药物的抗心律失常作用基于对参与心肌细胞电学和结构重塑的受体和细胞信号转导途径的干预，由于这些药物不直接阻滞离子通道，无致心律失常的副作用。

研究表明，β受体拮抗剂通过β受体拮抗作用，在不影响离子通道的情况下，逆转交感神经兴奋、儿茶酚胺增高对细胞离子通道的不利作用，减少Ca2＋内流，阻滞Na＋内流和阻滞K＋外流等作用，从而起到抗心律失常作用［4］。他汀类药物具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、调节基质金属蛋白酶活性的作用，以及通过激活过氧化物酶体激活受体产生的代谢保护作用，对折返维持的心律失常有一定的治疗作用。他汀类药物对心脏电生理、结构、自主神经及代谢都有一定程度的影响，这些效应能够改善心肌的重塑，消除心律失常发生的条件，从而发挥抗心律失常作用［5］。ACEI和ARB类药物可通过减少促分裂原活化蛋白激酶磷酸化，抑制心房的纤维化，从而达到减少房颤发生的目的［6］。许多大型回顾性分析和临床试验研究则证实了ACEI或ARB在预防房颤发生中具有积极作用［7］。

1.3 高选择性靶通道阻滞剂 理论上理想的抗心律失常药应该只是抑制病态通道电流，而对正常心脏存在的电流不抑制或者抑制作用很小，这样就能抑制心律失常发生的真正根源。虽然这样的抗心律失常药还只是在研发中，但是还是有一些药物在抗心律失常领域中渐露头角。

心房特异性快速激活钾电流（Ikur）通道阻滞剂AVE 0118是选择性K＋通道阻滞剂，对Ikur通道有很高的亲和性，主要抑制Ikur电流，同时还具有阻滞瞬时外向钾电流（Ito）和INa的作用，但不影响Ikr和。由于编码Ikur通道的Kv1.5在心室中几乎无表达，所以该药对心室肌作用甚微。AVE 0118可以显著延长窦性心律时心房肌APD，对心室肌APD无影响，理论上比传统抗心律失常药物致心律失常作用小，但现在发现该药对慢性心房颤动时心房肌APD作用也不明显，可能是慢性房颤时Ikur具有抗药性，故其临床应用仍处于研究初期阶段，其安全性和不良反应还需进一步的系统评估［9］。选择性Na＋通道阻滞剂雷诺嗪（ranolazine）是一种具有抗心绞痛作用的抗心律失常药物，主要通过抑制晚钠电流而发挥作用，同时可减少Ikr、Iks。动物实验发现，雷诺嗪具有更强的心房Na＋通道亲合性。临床研究结果表明，雷诺嗪可减少急性冠状动脉综合征病人房颤、室上性心动过速和室性心动过速的发生［10］。

2 安全性评价新指标

传统观念认为，QT间期、QTc延长是抗心律失常药物致心律失常的重要机制，也是药物安全性评价的一个重要衡量指标。但是，临床上观察到QT间期的延长并不都会引发心律失常，而药物致心律失常的发生也并不都伴随着QT间期的延长，甚至在一些QT间期缩短的情形下，也有致心律失常作用［11］。因此，除了单纯考察药物导致QT间期延长指标外，还需要参考其他的实验数据来评价抗心律失常药物的安全性。

2.1 透室壁复极离散和T波峰末间期（Tp－Te间期） 20世纪80年代，人们认识到心室不同区域、不同层次的心肌细胞存在电生理特性的差异，提出了透室壁复极离散（transmural dispersion of repolarization，TDR）的概念，并解释了体表心电图T波形成的原理。研究提示，TDR及其变化是心电图T波形成的决定性因素，而Tp－Te间期可反映TDR，是代表TDR的量化指标。TDR和Tp－Te间期对室性心律失常的预测、危险性评估和治疗具有重要意义。

目前，国内外对于Tp－Te间期与在抗心律失常药物安全性评价中的作用研究很少，仅在药物对照研究中发现Tp－Te间期延长在预测室速发作中有一定价值。Yamaguchi等［12］对27例药源性长QT综合征病人进行研究，其中15例因口服抗心律失常药物所致。研究发现，Tp－Te／QT＞0.28是预测发生TDP的最好指标，其灵敏度0.80，特异度0.88，阳性预测价值0.80，阴性预测价值0.88。此外，Darbar等［13］对123位由药物（其中101例服用抗心律失常药物）引起的长QT综合征病人的回顾性研究结果显示，Tp－Te间期在药物引起的长QT综合征中，对引起的室性心律失常尤其是TDP具有重要的预测价值。但是Tp－Te间期这一无创性心电学参数，对抗心律失常药物安全性评价进行评估研究仍处于初级阶段，其应用方法还有待于进一步研究。

2.2 TRIad值 为了更好地研究药物致心律失常的机制和监测指标，Shah等［14］提出的TRIaD概念强调了动作电位形态三角形化作用（triangulation）、药物的反作用依赖（reverse use dependency）、电不稳定性（electrical instability）和离散（dispersion）等概念在预测药物致心律失常中的重要作用。Hondeghem等［15］认为动作电位延长的形状比动作电位延长本身更重要，如果药物使心肌动作电位的延长表现为方型化，即平台期的水平延长，则此化合物有抗心律失常的作用；相反，若动作电位三角形化，即动作电位时间的延长，伴有动作电位平台期的逐渐缩短，使动作电位图形的描记呈现出三角形的形状，则此化合物可能有引起心律失常的危险，这种分析标准经过广泛的药理学实验证实，可以区别药物具有促心律失常作用还是抗心律失常作用。心血管类药物特罗地林和非心血管类药物托特罗定（tolterodine）就是很好的例证。二者在治疗剂量下，都是阻滞hERG通道，但是在导致TDP方面却有着很大差别。特罗地林不延长APD却能导致动作电位形态三角形化，托特罗定延长APD却无动作电位形态的三角形化改变。如果单以QT间期延长与否来判断，前者抗心律失常，后者致心律失常。而通过动作电位形态来分析，特罗地林具有明显的致心律失常作用，而托特罗定则没有，这也和临床观察结果一致。

2.3 晚钠电流 近些年，晚钠电流在心律失常的发生中的作用越来越受到学者们的重视。尤其在一些遗传性离子通道病、心肌缺血、心力衰竭等病理条件下，晚钠电流增强，可增加早后除极和心律失常的发生。目前发现，胺碘酮、利多卡因、雷诺嗪等药物有抑制晚钠电流增强的作用，是其治疗心律失常的机制之一［16］。而索他洛尔等抗心律失常药物具有增强晚钠电流的作用，则较多导致心律失常事件发生。因此，抗心律失常药物对晚钠电流的作用或可成为评价抗心律失常药物安全性的实验室指标。

3 展 望

对心律失常的治疗已经走过漫长的探索路程。虽然目前还没有十分理想的抗心律失常药物，许多药物仍处在研发阶段，但相信随着人们对抗心律失常药物促心律失常机制的不断深入认识，新的抗心律失常药物概念的提出，以及更加完善的药物安全评价指标的发现，人们会找到更加安全、有效的抗心律失常药物。

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