噪声性听力损伤药物防治的研究进展

王希营，朱全刚，高 静，高 申（第二军医大学长海医院药学部，上海200433）

［本文编辑］阳凌燕

随着工业生产、交通运输、城市建筑业的不断发展，人口密度的持续增加，家庭办公设施（音响、空调、电视机等）的增多，环境噪声污染日益严重，已成为污染人类社会环境的一大公害。噪声污染已经渗透到人们的日常生活中，问题日趋严重，噪声性听力损伤的防治也越来越受到人们的重视。噪声对人体健康的影响已被国内外所公认，其影响以对听觉系统损伤为主，另外对神经系统、心血管系统、消化系统、神经心理及其他系统也有不良影响。本文综述了噪声性听力损伤的机制及药物防治方面的进展。

1 噪声性听力损伤的机制

一般认为，超高强度（130dB SPL以上）的噪声对毛细胞产生的损伤以直接的机械损伤为主，中高强度（110～130dB SPL）噪声暴露以代谢性损伤为主［1］。噪声强度大小是影响听力的主要因素，强度越大听力损伤程度越严重。根据《工业企业厂界环境噪声排放标准GB12348－2008》，将工作场所噪声合格标准确定为＜85dB（A）。80dB（A）以下的噪声一般不会引起器质性变化，长期接触85dB（A）以上的噪声，主诉症状和听力损失程度均随声级增高而增加。关于噪声性听力损伤的发生机制说法众多，主要集中在以下三个方面。

1.1 过量氧自由基的产生 自由基是指那些含有一个或多个不成对电子的基团，包括活性氧、活性氮等。人类生物体系主要存在的是氧自由基，如超氧阴离子自由基、羟基、脂氧自由基、二氧化氮和一氧化氮自由基以及活性氧（如过氧化氢、单线态氧和臭氧）。体内过多的活性氧自由基具有破坏作用，导致人体正常细胞和组织的损坏，从而引起多种疾病。噪声暴露可破坏耳蜗的抗氧化体系，导致氧化和抗氧化失衡，从而在耳蜗产生大量氧自由基和活性氧，过量的氧自由基会损坏细胞膜脂质、蛋白质、DNA等结构，对耳蜗组织产生损伤［2］。Le Prell等［3］通过临床研究发现，噪声暴露1～2h，耳蜗内羟基数量增加近4倍。而DNA对羟基敏感，很容易受到损伤。耳蜗细胞会在噪声暴露后7～10d连续产生大量氧自由基，证实活性氧的产生是引起耳蜗损伤的重要原因。噪声暴露结束后期形成的活性氧又会引起毛细胞进一步损伤，形成永久性听力损失。

1.2 内耳微循环障碍 大量动物实验表明，强噪声可引起内耳血管发生一系列改变，如血管痉挛、收缩，血流速度变慢，局部血液灌注量减少，血管内皮细胞肿胀，血管通透性增加，血液浓缩导致黏滞度显著增高，血小板和红细胞聚集，血栓形成等，从而导致微循环障碍，组织缺血、缺氧，次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶大量堆积在缺血组织，缺血缓解，氧分子大量涌入，次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，氧分子大量转化为O2－。体内不饱和脂类过氧化物的特征性产物丙二醛含量升高。

1.3 Ca2＋失衡 内耳螺旋器（corti器）经强噪声暴露后，毛细胞内Ca2＋浓度增加，可引起毛细胞的死亡。该机制可能是Ca2＋激活了磷脂酶A2，上调其表达，而磷脂酶A2参与多种急、慢性炎症反应，可促进一系列炎性介质和细胞因子的大量释放和激活，在炎性病变的发生和发展过程中起重要的作用。另一方面，持续增高的Ca2＋浓度激活了细胞内依赖钙调蛋白的磷酸酯酶，继而激活了转录因子－活化T细胞核因子，引起细胞凋亡。So等［4］通过动物实验发现：Ca2＋通道阻滞剂可以减轻噪声、药物等引起的毛细胞损害。Kozel等［5］通过小鼠实验发现，Ca2＋失衡可导致耳蜗内的外毛细胞质膜Ca2＋－ATP 酶 异 构 体 2（plasma membrane Ca2＋－ATPase 2，PMCA2）的缺乏，PMCA2与噪声性听力损伤之间关系密切，PMCA2是内耳毛细胞纤毛丛上的重要Ca2＋转运通道，对维持内耳的Ca2＋代谢和听觉平衡功能有重要作用。Ca2＋失衡可增加实验豚鼠噪声性听力损伤的易感性。以上几种机制之间又存在着相互间的联系，一方面，氧自由基可通过干扰细胞膜的离子交换和离子通透性等导致大量Ca2＋内流而发生细胞内钙超载；另一方面，钙超载又会激活磷酯酶C和脂质过氧化反应，加重细胞损伤，使钙超载程度进一步加重，并形成恶性循环。

2 防治噪声性听力损伤的药物

2.1 抗氧化剂类 抗氧化剂主要通过清除氧自由基或终止自由基反应过程而发挥作用，主要有以下几种。

2.1.1 α－硫辛酸 α－硫辛酸能预防因噪声引起的豚鼠血清总抗氧化能力下降，限制耳蜗中一氧化氮（NO）的大量产生。刁明芳等［6］通过豚鼠实验发现，两组动物在接受4kHz倍频程噪声（115dB SPL 5h）刺激即刻产生的阈移如下：噪声＋生理盐水组和噪声＋α－硫辛酸组单击音平均阈移分别为（58±7）和（18±4）dB，纯音（2、4、6、8kHz）阈移范围分别为（40～70）和（10～30）dB。两组相比，单击音和纯音刺激产生的阈移均有显著性差异（P＜0.05），表明α－硫辛酸对噪声性听力损伤具有一定的保护作用。这种保护作用可能与减少自由基浓度和限制NO含量有关。α－硫辛酸可清除次氯酸、NO、氧、过氧化氢，还具有金属螯合的能力。周长华等［7］比较了α－硫辛酸经静脉与鼓室两种不同给药途径对急性噪声损伤后豚鼠耳蜗内细胞凋亡过程的影响。结果表明，强度为110dB SPL的噪声持续暴露5h即可引起豚鼠急性听力损伤和耳蜗组织内、外毛细胞的凋亡，外毛细胞较内毛细胞损伤更重。α－硫辛酸经鼓室给药（15mg／只）与静脉注射给药（30mg／只）对噪声暴露后耳蜗毛细胞的凋亡皆有明显的抑制作用，但鼓室注射比静脉注射无明显优势。

2.1.2 谷胱甘肽 谷胱甘肽S－转移酶（glutathione S－transferase，GST）M1、T1、P1基因多态性对噪声性听力损伤具有显著影响。活性氧的产生被认为是引起噪声性听力损伤的主要机制，而谷胱甘肽是一种重要的减少活性氧对机体伤害的细胞抗氧化物，不同GST基因型可表达不同活性的GST相关酶。Lin等［8］研究了 GSTM1、GSTT1、GSTP1的基因多态性对58名钢铁厂男性职工噪声暴露后的暂时性听力阈移（temporary threshold shift，TTS）的治疗作用。结果表明，GST与TTS之间确实存在着一定的联系，GST低表达组的听阈较普通组高2.2dB HL（P＜0.05）。此外，GSTP1还可能具有解毒和细胞循环控制的双重作用。

2.1.3 N－乙酰半胱氨酸（N－acetylcysteine，NAC） 噪声降低了内耳中谷胱甘肽的含量，增加了氧化型的谷胱甘肽。补充谷胱甘肽的前体药物如NAC可以降低实验人群噪声暴露后的听力损伤。NAC被吸收后，在肝脏内或就近组织发生去乙酰作用，转换成L－半胱氨酸，进而增加谷胱甘肽生成量。Wu等［9］研究表明，豚鼠采用白噪声（1～20kHz）暴露，噪声强度为110dB SPL，持续时间8h／d，连续暴露10d后，采用听觉脑干诱发反应（auditory brainstem responses，ABRs）对听力进行评价。每日两次腹腔注射325mg／kg体重的NAC，暴露前2d开始给药，连续14d。实验结果显示，经过4个星期的恢复后，生理盐水组、NAC组、糖尿病－生理盐水组、糖尿病－NAC组的单击音阈移分别为（29.8±1.8）、（19.5±2.0）、（36.9±2.3）、（29.4±1.5）dBSPL，NAC组与其他各组阈移相比均有显著性差异（P＜0.05），表明NAC可有效保护单纯噪声性听力损伤。Lin等［10］通过双盲人体试验发现，高频噪声导致的暂时性听力阈移可以通过预防性口服 NAC（1 200mg／d，14d）来降低危害，尤其在GSTM1和GSTT1缺失的基因类型中效果更加明显。暴露高频噪声后，给予NAC药物组的暂时性阈移为2.45dB，安慰剂组 TTS为2.77dB，两组差异显著（P＝0.03）；降低剂量（900mg／d）时，各组相比无显著性差异，效果不明显。NAC对噪声性听力损伤的保护作用已经经动物实验等验证，效果明显，但是从实验室到临床还需要一个漫长的过程，充满不确定性［11］。

2.1.4 NAC与乙酰左卡尼汀（acetyl－L－carnitine）联用 NAC是一种活性很强的抗氧化剂，而乙酰左卡尼汀是一种可以保持线粒体生物能和完整性的化合物。单独使用情况下，实验动物在暴露1～4h的强噪音后，与生理盐水组比较，NAC能有效改善实验动物的听力阈移。动物实验发现，NAC可降低由于耳蜗抗氧化剂减少和活性氧、自由基增加带来的压力，还可直接作为活性氧和自由基的清除剂，其口服制剂的安全性也得到了FDA的认可，此外，与线粒体能量增强剂乙酰左卡尼汀联用效果更好。如腹腔 注 射 NAC 325mg／kg，乙 酰 左 卡 尼 汀100mg／kg，噪声暴露前给药一次，暴露后每天两次，连续2d（共给药5次）。实验动物连续暴露中心频率4kHz、强度为105dB SPL的噪声6h。通过听觉脑干诱发电位（ABR）检测各频率（2、4、6、8kHz）的听力阈值。实验结果证明，NAC和乙酰左卡尼汀对于急性听力损伤有良好治疗作用，研究者建议将该两种药物单用或者联用，作为美国海军日常防护和治疗用药［12］。作者认为类固醇类药物、血管扩张剂以及高压氧治疗等的疗效均不确切，而且皮质类固醇类药物还具有一定的副作用，将NAC与乙酰左卡尼汀联用可规避一些副作用，并能保证确切疗效。

2.2 神经营养剂类

2.2.1 水溶性辅酶 Q10Fetoni等［13］研究表明，水溶性辅酶Q10的生成可提高噪声性听力损伤豚鼠模型外毛细胞的存活率。在噪声性听力损伤豚鼠体内，线粒体呼吸链是活性氧的能量来源，它抑制线粒体脂质过氧化，诱导ATP的产生，预防氧化应激诱导的细胞凋亡。辅酶Q10作为线粒体呼吸链的一个组成部分，参与能量代谢，具有重要的生物学功能。已证明辅酶Q10作为抗氧化剂和氧自由基清除剂，可降低噪声对听力的损害。但是，辅酶Q10的治疗作用却受到其本身水溶性差，生物利用度低的限制。作者对辅酶Q10和水溶性辅酶Q10进行了比较：暴露前1h，暴露（6kHz，1h，120dB SPL）后连续3d，每天给药一次。结果显示，水溶性辅酶Q10能更好地治疗受损的听力。

2.2.2 红细胞生成素 Frederiksen等［14］通过豚鼠实验发现，红细胞生成素可通过三条途径改善噪声性听力损伤：降低谷氨酸盐毒性；减少NO介导的损伤；直接的抗氧化作用。

2.2.3 三磷酸腺苷（ATP） 沈静等［15］的研究表明，豚鼠自噪声暴露开始，每日腹腔注射ATP 80mg／kg，连续注射7d，听力受损可降低。ATP可限制噪声暴露耳蜗的一氧化氮合酶、诱生型一氧化氮合酶活性，进而限制它们所介导的NO生成，从而降低NO神经毒性及细胞毒性，实现对豚鼠耳蜗的保护作用。

2.2.4 中药类刘金洪等［16］对中药天鼓 冲 剂对噪声性毛细胞损伤的防护作用进行了考察。按天鼓冲剂组方，将药材按比例混合，水煎醇提，豚鼠于噪声暴露前7d开始给予天鼓冲剂灌胃（15ml·kg－1·d－1，相当于生药30g·kg－1·d－1），连续13d。结果表明，与模型组相比，实验组ABRs阈移值明显降低［（54.38±6.29）vs（65.56±5.11）dB SPL，P＜0.01］，外毛细胞数显著增加［（401.63±24.97）vs（318.43±29.16），P＜0.01］。可见天鼓冲剂可有效改善模型组豚鼠听力，对噪声引起的毛细胞损伤亦具有明显防护作用。

目前，抗氧化剂类药物作为氧自由基清除剂直接清除内耳中因噪声而产生的过量氧自由基。与其他药物相比较，效果更加明显、确切，安全性更高。

2.3 改善内耳微循环类 此类药物主要用于改善内耳微循环障碍，主要包括以下几种。

2.3.1 阿魏酸（ferulic acid） 阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5－羟色胺释放、抑制血小板血栓素a2的生成、增强PG活性、镇痛、缓解血管痉挛等作用，是用于治疗心脑血管疾病及白细胞减少等症药品的基本原料。Fetoni等［17］给豚鼠腹腔注射阿魏酸150mg／kg，连续4d，通过观察噪声暴露后第1、3、7、21天阈移情况对药效作出评价。结果暴露后第1天，噪声暴露组在6～20kHz时的听力阈移值为40～45dB，经过21d的自我恢复，阈移值减小到20dB。阿魏酸组在同样的频率和时间的最大阈移值为30dB，低频和高频在第7天时完全恢复（阈移值＜5dB），6～20kHz仍有15dB的阈移值。结果表明阿魏酸在促进豚鼠听力恢复的同时还可以减小阈移，对噪声暴露后豚鼠耳蜗细胞具有保护作用。阿魏酸不仅是一种自由基清除剂，而且是一种抗氧化基因的诱导剂。

2.3.2 丁咯地尔（buflomedil） 丁咯地尔是一种选择性血管活性药物，它通过抑制α－肾上腺素能受体，抑制血小板聚集，改善红细胞变形能力，具有非特异性和弱钙拮抗以及节省组织耗氧等药理作用，可以改善大脑和周围微循环缺血部位的血流供氧。在临床上，多用于周围动脉闭塞疾病、血管性痴呆及脑梗死后的认知功能障碍等。倪坤等［18］对丁咯地尔在噪声引起的豚鼠听力损伤中的药效学进行了考察。与噪声暴露组相比，丁咯地尔组在噪声暴露后的阈值及豚鼠耳蜗外毛细胞受损率方面均有显著性差异（P＜0.01）。实验结果表明，丁咯地尔对噪声性听力损伤具有一定的保护作用，预防性使用丁咯地尔可以减轻强噪声对外毛细胞的损害。

2.3.3 高压氧 高压氧可迅速提高血液、细胞间液的氧分压、血氧含量和组织氧储量，缓解耳蜗组织缺氧状态，并提供声－电转换所需能量，促进血管功能的恢复，防止耳蜗听器毛细胞的病变与坏死。噪声暴露后，给予高压氧治疗可明显改善内耳血液循环，加速内耳修复。韩月娥［19］对13例病人的18只患耳采用高压氧加药物治疗的效果进行了统计。结果显示，临床治疗总有效14例（77.8%）。经高压氧治疗后，在各个频率（250、500、1 000、2 000、4 000、6 000Hz）可以降低听阈25～30dB，与治疗前相比，具有显著性差异（P＜0.001），证明高压氧对噪声性听力损伤病人具有良好的治疗效果。治疗1个疗程后，病人患耳听力即有所改善，同时耳鸣随之减轻，电测听结果显示经高压氧治疗患耳的各频率听阈值均有显著降低。

2.3.4 山莨菪碱 周世华等［20］研究发现，山莨菪碱可部分减轻噪声所致的听力损伤。山莨菪碱不仅可直接阻断M受体，还可间接阻断α受体，具有良好的选择性调节微血管舒缩紊乱的作用。它可增加内耳血液流速、增大流量，从而达到治疗噪声暴露后耳蜗微循环功能障碍，提高听功能的目的。豚鼠实验结果显示，山莨菪碱防治组ABRs阈移、内耳组织中丙二醛含量均明显低于对照组，说明山莨菪碱可通过改善微循环有效地增加内耳微环境的氧供，在一定程度上清除噪声产生的过量过氧化物，从而保护毛细胞，促进听力的恢复。改善内耳微循环的药物通过改善内耳血管微环境发挥药效，作用更加直接，效果也比较确切，但是存在操作性差，使用不方便等问题。

2.4 Ca2＋调节剂类 Ca2＋在血管调节中发挥着重要作用，通过改善Ca2＋失衡达到治疗效果的药物主要有以下几种。

2.4.1 地佐环平（dizocilpine，MK－801） 地佐环平是一种中枢神经系统药物，可以非竞争性、特异性拮抗N－甲基－D－天冬氨酸受体，并减少谷氨酸盐的毒性，对抗内耳缺血引起的突触体内游离Ca2＋浓度升高和兴奋性氨基酸释放量的增加。刁明芳等［21］让豚鼠在中心频率4kHz的噪声中暴露（110dB SPL 3h或115dB SPL 5h），暴露前后立即给予地佐环平（0.5mg／kg体重，腹腔注射）。实验结果显示，与对照组相比，给药组在单击音和2、4、6、8kHz刺激音时均有显著性差异（P＜0.05，ANOVA检验），表明地佐环平对暴露115dB SPL 5h造成的豚鼠永久性阈移有部分保护作用。这种保护作用主要通过预防内毛细胞和传入神经末梢空泡样变性来实现。

2.4.2 尼莫地平（nimodipine） 尼莫地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，作用受体为主要位于神经细胞胞体内的L型电压敏感性钙通道，尼莫地平与之有较高亲和力。尼莫地平与该受体结合后，可使进入细胞内的Ca2＋减少，缓解耳蜗毛细胞的Ca2＋超载，其最显著的药理作用是扩张脑动脉血管。尹时华等［22］研究尼莫地平在豚鼠噪声性听力损失中的作用。结果显示，暴露前给予3mg·kg－1·d－1的尼莫地平，暴露后的第6、8、10天在复合听神经动作电位（compound auditory nerve action potential，CAP）测试中可降低阈移10～21dB SPL，与同时间对照组相比具有显著性差异（P＜0.05）。临床上采用尼莫地平治疗100例突发性耳聋病人，剂量为40～60mg，3次／d，5d为一个疗程。一般用药3～4个疗程。结果表明该药对发病时间在2周内的病人有效率为77%，对发病时间在2～4周的病人有效率为50%［23］。

值得注意的是，尼莫地平可优先与局部缺血区受体结合［24］。罗志强等［25］观察了不同剂量的尼莫地平对耳蜗微循环的影响。结果表明，0.5～3μg·kg－1·min－1剂量的尼莫地平即能增加耳蜗供血。适当剂量的尼莫地平既能改善耳蜗血流，又不引起平均动脉压的明显下降，给临床改善耳蜗微循环提供了参考。李淑婷等［26］对尼莫地平与抗氧化剂超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）联用进行了一些研究，结果表明，联合药物治疗有利于提高脑缺血／再灌注大鼠模型的存活率，减小脑梗死体积，降低神经功能损伤，增加缺血部位血流量等。联用药物治疗既能发挥尼莫地平扩张脑血管，解除血管痉挛，妨碍细胞内钙超载发生的作用，又能利用SOD清除氧自由基的活性。实验结果提示尼莫地平与SOD联合用药具有很好的神经保护作用。与其他药物相比，该方法能够充分发挥不同药物的药效，降低药物用量，减小副作用，但是复方合理性还需要进一步的研究和确认。

3 问题和展望

引起噪声性听力损伤的因素还包括神经营养因子缺乏、谷氨酸神经毒性等，但最主要的因素是由于产生了大量的氧自由基，继而引起连锁反应，形成听力障碍。目前，临床上尚没有针对噪声性听力损伤的防治药物，听力防护主要采用防护装备。耳防护装备能够切实保护听力免于噪声的危害，但是，防护装备又有其自身的不足之处，如过强的噪声可以超过装备的保护范围，护耳器对低频噪声的防护效果较差，受限于某些作业环境要求，还可能将正常该接收的声音也屏蔽掉，对未预料的、突然爆发的噪声来不及防护等。因此，研究噪声性听力损伤防治药物具有非常重要的意义。

作者对噪声性听力损伤防治药物方面的研究进行了一些归纳后发现，多种药物对听力损伤具有良好的防治作用，但同时也注意到，大部分药物的给药方式具有一定的局限性，如给药不方便、病人顺应性差、药物用量普遍较大等。因此，寻找一些给药方便、疗效确切、副作用小的药物成为当务之急。针对损伤机制，几种药物联合应用无疑是一个很好的方向，一方面可以降低药物用量，减小副作用，另一方面可以更好地发挥相应的药效，扬长避短。

［1］刘富英，杨秋玲，姚惠琳.噪声性听力损伤及防治［J］.职业卫生与应急救援，2007，25（3）：167－169.Liu FuYing，Yang QiuLing，Yao HuiLin.Prophylaxis and treatment of noise－induced hearing damage［J］.Occup Health Emerg Rescue，2007，25（3）：167－169.Chinese.

［2］郑贵亮，翟所强.噪声性耳聋的发病机制研究进展［J］.山东医药，2008，48（15）：115－116.Zheng GuiLiang，Zhai SuoQiang.Advances in research on pathogenesis of noise－induced hearing loss［J］.Shandong Med J，2008，48（15）：115－116.Chinese.

［3］Le Prell C G，Yamashita D，Minami S B，etal.Mechanisms of noise－induced hearing loss indicate multiple methods of prevention［J］.Hear Res，2007，226（1－2）：22－43.

［4］So H S，Park C，Kim H J，etal.Protective effect of T－type calcium channel blocker flunarizine on cisplatin－induced death of auditory cells［J］.Hear Res，2005，204（1－2）：127－139.

［5］Kozel P J，Davis R R，Krieg E F，etal.Deficiency in plasma membrane calcium ATPase isoform 2increases susceptibility to noise－induced hearing loss in mice［J］.Hear Res，2002，164（1－2）：231－239.

［6］刁明芳，刘海瑛，张琰敏，等.噪声刺激后豚鼠耳蜗抗氧化能力的变化和α－硫辛酸对声损伤的保护作用［J］.生理学报，2003，55（6）：672－676.Diao MingFang，Liu HaiYing，Zhang YanMin，etal.Changes in antioxidant capacity of the guinea pig exposed to noise and the protective effect ofα－lipoic acid against acoustic trauma［J］.Acta Physiol Sin，2003，55（6）：672－676.Chinese with abstract in English.

［7］周长华，孙建军，龚树生，等.硫辛酸不同方式给药对急性声损伤耳蜗细胞凋亡的抑制效应［J］.中华耳科学杂志，2010，8（1）：100－104.Zhou ChangHua，Sun JianJun，Gong ShuSheng，etal.Routes of lipoic acid administration and inhibition of cochlear apoptosis following acute acoustic trauma［J］.Chin J Otol，2010，8（1）：100－104.Chinese with abstract in English.

［8］Lin ChengYu，Wu JiunnLiang，Shih T S，etal.Glutathione S－transferase M1，T1，and P1polymorphisms as susceptibility factors for noise－induced temporary threshold shift［J］.Hear Res，2009，257（1－2）：8－15.

［9］Wu HungPin，Hsu ChuanJen，Cheng TsunJen，etal.N－acetylcysteine attenuates noise－induced permanent hearing loss in diabetic rats［J］.Hear Res，2010，267（1－2）：71－77.

［10］Lin ChengYu，Wu JiunnLiang，Shih TungSheng，etal.NAcetyl－cysteine against noise－induced temporary threshold shift in male workers［J］.Hear Res，2010，269（1－2）：42－47.

［11］Kopke R D，Jackson R L，Coleman J K M，etal.NAC for noise：from the bench top to the clinic［J］.Hear Res，2007，226（1－2）：114－125.

［12］Coleman J K M，Kopke R D，Liu J，etal.Pharmacological rescue of noise－induced hearing loss using N－acetylcysteine and acetyl－L－carnitine［J］.Hear Res，2007，226（1－2）：104－113.

［13］Fetoni A R，Piacentini R，Fiorita A，etal.Water－soluble coenzyme Q10formulation（Q－ter）promotes outer hair cell survival in a guinea pig model of noise induced hearing loss（NIHL）［J］.Brain Res，2009，1257：108－116.

［14］Frederiksen B L，Cayé－Thomasen P，Lund S P，etal.Does erythropoietin augment noise induced hearing loss？［J］.Hear Res，2007，223（1－2）：129－137.

［15］沈 静，汤 浩，章晓芳，等.ATP对噪声暴露豚鼠耳蜗一氧化氮合酶活性的影响［J］.听力学及言语疾病杂志，2000，8（4）：207－210.Shen Jing，Tang Hao，Zhang XiaoFang，etal.The effects of ATP on nitric oxide synthase in noise exposure cochlea of guinea pigs［J］.J Audiol Speech Pathol，2000，8（4）：207－210.Chinese with abstract in English.

［16］刘金洪，王永华，赵金晓，等.天鼓冲剂对噪声性毛细胞损伤防护作用的研究［J］.中国中医药科技，2003，10（4）：207－208，封3.Liu JinHong，Wang YongHua，Zhao JinXiao，etal.Protective effect of Tiangu granule aganist noise－induced injury of hair cells［J］.Chin J Tradit Med Sci Technol，2003，10（4）：207－208，cover 3.Chinese.

［17］Fetoni A R，Mancuso C，Eramo S L，etal.Invivoprotective effect of ferulic acid against noise－induced hearing loss in the guinea－pig［J］.Neuroscience，2010，169（4）：1575－1588.

［18］倪 坤，黄红彦，冰 丹，等.丁咯地尔对噪声性听力损伤影响的实验观察［J］.华中科技大学学报（医学版），2007，36（1）：78－81.Ni Kun，Huang HongYan，Bing Dan，etal.Effects of buflomedil on noise－induced hearing loss in guinea pigs［J］.Acta Med Univ Sci Technol Huazhong，2007，36（1）：78－81.Chinese with abstract in English.

［19］韩月娥.高压氧治疗噪声性听损疗效观察［J］.职业卫生与应急救援，2007，25（6）：335－336.Han YueE.Efficacy of hyperbaric oxygen on noise－induced hearing loss［J］.Occup Health Emerg Rescue，2007，25（6）：335－336.Chinese.

［20］周世华，翟春杰，张智风，等.盐酸山莨菪碱对豚鼠噪声性听力损伤的保护作用［J］.郑州大学学报（医学版），2007，42（5）：885－887.Zhou ShiHua，Zhai ChunJie，Zhang ZhiFeng，etal.Protective effect of anisodamine hydrochloride on the guinea pigs after noise exposure［J］.J Zhengzhou Univ（Med Sci），2007，42（5）：885－887.Chinese with abstract in English.

［21］刁明芳，张琰敏，刘海英，等.MK－801对噪声性听力损伤保护作用的研究［J］.临床耳鼻咽喉科杂志，2005，19（1）：27－30.Diao MingFang，Zhang YanMin，Liu HaiYing，etal.Observation on the protective effect of MK－801against hearing loss in acoustic trauma［J］.J Clin Otorhinolaryngol（China），2005，19（1）：27－30.Chinese with abstract in English.

［22］尹时华，吴立连.氯丙嗪、尼莫地平在豚鼠噪声性听力损失中的保护作用［J］.咸宁学院学报（医学版），2003，17（3）：167－170.Yin ShiHua，Wu LiLian.The protective roles of chloropazine and nimodipine on noise－induced hearing loss in the guinea pig［J］.J Xianning Coll（Med Sci），2003，17（3）：167－170.Chinese with abstract in English.

［23］许文年，周银芝.尼莫地平的临床新应用和不良反应［J］.药学进展，2002，26（4）：238－240.Xu WenNian，Zhou YinZhi.New clinical applications and adverse drug reactions of nimodipine［J］.Prog Pharm Sci，2002，26（4）：238－240.Chinese.

［24］张拥波，董为伟，王得新.Caspase－3抑制剂联合Ca2＋拮抗剂对大鼠脑缺血后神经功能恢复的作用［J］.中国老年学杂志，2007，27（10）：922－924.Zhang YongBo，Dong WeiWei，Wang DeXin.Combined caspase－3inhibitor and calcium antagonist improves neurological function recovery after focal cerebral ischemia and reperfusion in rats［J］.Chin J Gerontol，2007，27（10）：922－924.Chinese with abstract in English.

［25］罗志强，孔维佳.尼莫地平对耳蜗微循环的影响［J］.中华耳鼻咽喉科杂志，2000，35（4）：300.Luo ZhiQiang，Kong WeiJia.Effect of nimodipine on cochlear microcirculation［J］.Chin J Otorhinolaryngol，2000，35（4）：300.Chinese.

［26］李淑婷，罗玉敏，吉训明.尼莫地平和超氧化物歧化酶联合抗缺血／再灌注损伤作用研究［J］.脑与神经疾病杂志，2009，17（3）：169－172.Li ShuTing，Luo YuMin，Ji XunMing.The neuroprotective effects of combined nimodipine and superoxide dismutase on cerebral ischemia／reperfusion in rats［J］.J Brain Nerv Dis，2009，17（3）：169－172.Chinese with abstract in English.