胰岛素强化治疗对重型颅脑损伤影响的Meta分析

章向成，张 红，尚福泰，喻荣彬

（1.南京医科大学附属淮安第一医院ICU，江苏 淮安 223300；2.南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科，江苏 淮安 223300；3.南京医科大学公共卫生学院流行病与统计学系 210029）

重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury，TBI）是世界范围内创伤性疾病中致残率和病死率高的主要原因，大大增加了中低收入国家的负担［1］。Rusnak等［2］和Jermitsky等［3］研究表明，高血糖加剧了TBI患者的二级脑损伤过程，而且是患者神经系统功能恢复差的独立预测因子。2001年，Van den Berghe等［4］学者发表了一篇关于胰岛素强化治疗（intensive insulin therapy，IIT）危重病患者的随机临床对照试验，结果表明，IIT可以明显降低危重病患者的病死率，其后许多研究也证实了IIT可降低危重病患者病死率、感染率［5－6］。但Coester等［7］认为，在TBI患者中，IIT并未改善患者的病死率、神经系统功能恢复，甚至对疾病预后不利。本研究旨在探讨IIT对TBI患者预后的系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献来源 使用Pubmed数据库检索文献，检索式为（intensive insulin therapy OR IIT OR tight glycemic control）and（severe traumatic brain injury OR STBI OR traumatic brain injury，severe OR brain injury，severe OR severe head injury）。限制条件:研究对象为Humans；文献语言为English，Chinese。同时以“胰岛素强化治疗”和“颅脑损伤，重型”为关键字进行中英文扩展，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）及万方数据资源；根据相关综述和临床试验分析文献，手工检索符合要求的相关文献。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象:TBI患者［格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤8分］，原有严重心、肺、肝、肾等系统性疾病者除外。（2）研究类型:随机对照试验，总样本数均不小于40。（3）干预措施:IIT组采用持续静脉胰岛素输注，使血糖保持在4.4～6.6mmol／L间；传统治疗（conventional glycemic therapy，CGT）组作为对照组，使血糖保持在12.2mmo／L以下，采用皮下胰岛素注射或静脉输注。（4）研究指标:病死率作为主要预后指标，低血糖发生、ICU住院日、感染发生等作为次要指标。（5）能够提供四格表基本数据或者效应量比值比（OR）值及95%可信区间（95%CI）。

1.2.2 剔除标准 历史对照研究，原始文献未设对照，研究设计不合理（如诊断和疗效标准不规范，样本资料交代模糊不清等），入院时除颅脑损伤外，合并其他组织系统的严重创伤，对于同一样本人群的资料选择样本量大的一篇文献。

1.2.3 数据提取 2名研究者按资料提取表从文献中分别提取数据，如意见相左，讨论决定。建立电子数据库，双份录入后进行分析。

1.2.4 Meta分析 采用Revman 4.2统计软件，异质性检验采用q检验，并给出I2值，当试验结果无异质性时（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型。绘制森林图。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 按上述方法，参照 Meta分析质量评价指南推荐的流程进行文献检索、数据整理和分析。Pubmed检索结果为46篇，中文数据库检索108篇，合计154篇。经阅读题目、摘要排除123篇，阅读全文排除18篇，最后纳入13篇（英文3篇［7－9］，中文10篇［10－19］）。共纳入1341例，IIT 组672例，CGT组669例。所有研究均为临床随机对照试验，并且对患者的预后有较全面的描述。

2.2 纳入研究的特征 5个研究提及随机分组并表明具体随机方法，全部文献中仅1篇有“盲法”表述，2个研究有失访／退出详细说明，11个研究对IIT的并发症和负性事件作了描述。所有研究均进行了病死率的分析，对感染率研究有7篇文献，对低血糖发生率、平均ICU住院日、多器官功能不全、机械通气时间等均少于5篇文献。

2.3 Meta分析 根据纳入研究的原始数据资料，对两组患者的病死率差异进行分析，发现9篇文献显示了IIT组与CGT组间病死率有差异，即IIT可明显降低患者的病死率。4篇文献提示两治疗组间无差异，即IIT未明显降低患者的病死率。Meta分析显示，纳入的所有研究间具有异质性（P＝0.06，I2＜50%，图1），采用随机效应模型进行分析，结果显示IIT组患者病死率明显低于CGT组，OR合并＝0.46，95%CI（0.31，0.67）。对感染率进行分析显示，7篇文献进行了感染率分析，纳入的7个研究具有同质性（P＝0.95，I2＜50%，图2），采用固定效应模型分析，结果表明IIT组患者感染率明显降低（P＜0.01），OR合并＝0.47，95%CI（0.34，0.64）。

图1 两组病死率差异森林图

2.4 发表偏倚及敏感性分析 “漏斗图”主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关。在两组患者的病死率差异的“漏斗图”分析中有一点位于95%CI外，“漏斗图”并不完全对称，右下角部分明显缺失（图3），提示可能有发表偏倚存在，继而影响IIT对病死率的效果评估。失安全系数（m）是评估发表偏倚的定量指标［20］，本研究按P＝0.05的失失安全系数为:

Nfs0.05＝ （∑Z／1.64）2－k，本研究的失安全系数为139，较纳入的研究个数（k＝13）较大，说明发表偏倚较小，结论可靠性较强。

图2 两组感染率差异森林图

图3 所有纳入研究的发表偏倚漏斗图分析

3 讨 论

TBI患者常伴有不同程度的血糖升高，即使轻度的高血糖对患者也是有害的［21］，它加剧了脑组织的缺血再灌注损伤，加剧了患者的二级脑损伤过程，具体机制不详，可能与血渗透压增高、乳酸堆积、脑神经组织pH值失衡、兴奋性氨基酸增加等有关。研究表明，高血糖可能直接或间接地导致了TBI患者一系列并发症的出现，如重度感染、多器官功能衰竭、神经病变加重、死亡等［4］，与其他危重病患者相比，创伤伴急性血糖升高的患者预后更差，而胰岛素应用可明显改善患者的预后［22］。研究表明，与传统治疗相比，IIT可明显降低患者的病死率和并发症率，改善患者的预后。但也有些研究表明，强化血糖控制降低了患者的感染率、ICU住院日，并可改善神经功能，但对病死率无明显降低。他们认为脑微循环血糖水平的降低与TBI患者预后较差有关，强化治疗时严重低血糖发生增加了患者的病死率［23－24］。基于此进行系统综述分析，以评价IIT对TBI患者的影响。

本次研究纳入的13篇文献中，有4篇文献显示IIT与CGT对病死率改善差异无统计学意义（P＞0.05），但可降低感染率、ICU住院率、神经系统预后等负性事件，9篇文献显示IIT可明显降低TBI患者的病死率（P＜0.05），同时降低了负性事件的发生。本次Meta分析结果显示:（1）IIT可以明显降低患者的病死率（OR＝0.46，P＜0.01）；（2）IIT可以降低 TBI患者的感染率（OR＝0.47，P＜0.01）。对于低血糖发生率、平均ICU住院日、多器官功能衰竭、机械通气时间等指标，纳入参考文献对其分析均少于5篇，未进行综述。由于Meta分析时各研究组间存在差异，必须进行异质性检验以构建合适的模型，本次研究各个报道的病死率进行异质性检验差异有统计学意义（P＜0.05），异质性原因考虑与各研究对死亡率评价时间点不同，分别在病程1、3、6个月进行评价，一些研究未提进行死亡率评价的时间，宜进行亚组分析，但因纳入研究数量影响亚组分析效果，遂采用随机效应模型分析。对纳入的7个文献的感染率进行分析时，具有同质性（P＞0.05；I2＜50%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析时，可有偏倚的存在，主要是发表偏倚对结果的影响较大，漏斗图是检测发表偏倚的一种方法，对病死率分析的漏斗图中，“漏斗图”并不完全对称，有一点在95%CI外，右下角部分缺失，恐有发表偏倚的存在，进而进行失安全系数的计算，失安全系数指Meta分析中需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转，失安全数越高，说明Meta分析的结果越稳定，结论被推翻的可能性越小，此处失安全系数为139，是纳入的研究个数（13）的10倍以上，说明发表偏倚对本Meta分析的影响较小，结果可靠性较高。

从本研究结果看，与传统治疗相比，IIT控制血糖可明显降低患者的病死率和感染率，可指导临床进行推广应用。但本研究纳入的文献样本量偏小，部分文献对随机序列的产生、盲法、撤出与失访的理由未做详细说明，按Jadad评价法为低质量研究，在一定程度上影响了系统分析的结果，但Meta分析本身也存在一定的局限性，随着新的临床证据的出现，尤其是大样本实验，其结论应随之更新。因此，对本实验的研究结果，需要进一步大样本的随机双盲临床对照实验进行验证。

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