头孢菌素类药物致老年人不良反应的文献分析

2012-08-06上海市闵行区中心医院上海201199

中国药房 2012年4期

范铭（上海市闵行区中心医院，上海 201199）

头孢菌素属于β-内酰胺类抗菌药物，通过与细菌内膜上青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成，而起到杀菌作用。由于头孢菌素抗菌谱较广、毒性低、可耐青霉素酶、品种多等特点，在全球范围内的销售额约占抗感染药销售总额的40%[1]，占我国2007年抗感染药销售总额的45.9%[2]，是临床应用最为广泛的抗菌药物，其所致的药物不良反应（ADR）也随之不断出现。2006年的统计显示[3]，头孢菌素是我国引起老年人严重ADR的主要药品种类（10.46%）。现将其致老年人ADR的文献资料进行统计与分析，以供临床用药参考与借鉴。

1 资料与方法

以“头孢”为题名检索词，检索万方数据库（1998－2010年）中有关头孢菌素类药物致老年人ADR的文献资料，排除标准：（1）非病例报道；（2）重复报道；（3）药名不详；（4）超量应用；（5）药物配伍不当；（6）非老年人病例报道。经检索，符合筛选标准的头孢菌素类药物致老年人ADR的文献资料共有240篇，包含270例病例。涉及4代头孢菌素、酶抑制剂复合制剂、头霉素类、拉氧头孢烯类等共24个品种。其中，第3代头孢158例（58.52%）、第1代头孢40例（14.81%）、酶抑制剂复合制剂32例（11.85%）、第4代头孢19例（7.04%）、第2代头孢16例（5.92%）、头霉素类4例（1.48%）、拉氧头孢烯类1例（0.37%）。位居前6位的品种依此为头孢哌酮（47例、17.41%）、头孢曲松（42例、15.56%）、头孢他啶（35例、12.96%）、头孢哌酮舒巴坦（31例、11.48%）、头孢噻肟（21例、7.78%）、头孢唑啉（20例、7.41%）。将所有病例输入Excel表格，按使用品种、患者年龄、性别、给药途径、原患疾病、发生时间、预后等进行归纳与分析。

2 结果

2.1 一般资料

病例性别与年龄分布见表1；原患疾病见表2。给药途经中，248例（91.85%）为静脉滴注，10例（3.70%）为口服，9例（3.33%）为静脉推注，2例（0.74%）为肌肉注射，1例（0.37%）为皮下注射。

表1 性别与年龄分布（n）Tab 1Age and sex distribution（n）

2.2 ADR发生时间

头孢菌素致ADR发生时间见表3。

表2 原患疾病Tab 2 Primary diseases of patients

表3 ADR发生时间Tab 3 Onset time of ADR

2.3 ADR构成与表现

头孢菌素致ADR表现形式各异，可累及神经、肝肾、血液、呼吸、消化、心血管、运动等人体各系统，详见表4。

表4 临床表现（n）Tab 4Clinical manifestations（n）

2.4 过敏史、预后与转归

所有病例中，无过敏史者47例（17.41%），有过敏史者25例（9.26%）。其中，对青霉素过敏者12例，对1种头孢过敏者5例，对磺胺过敏者3例，对其他药物过敏者5例。有2例对至少2种以上药物过敏。

皮试者共47例（17.41%），39例头孢皮试阴性，8例青霉素皮试阴性。有头孢用药史者30例（11.11%），其中11例为同种药物用药史，1例同时有青霉素用药史；另有青霉素用药史者8例（2.96%）。经对症处理后，134例病例（54.03%）于1 min至24 h内缓解或痊愈，88例（35.48%）在7 d内痊愈，其余病例均于90 d内痊愈。

有21例（7.78%）死亡，远高于16岁以下青少年儿童的2.43%[4]，这可能与老年患者易出现超敏反应、过敏反应有关。引起死亡的头孢类共10种，主要为头孢曲松和头孢哌酮舒巴坦，均为5例（23.81%）。20例（95.24%）为静脉滴注用药；13例（61.90%）为过敏性休克。另有1例的预后结果不详。

2.5 因果关系评价

依据国家药品不良反应监测中心的ADR报告表中有关ADR分析的5个问题，对所有病例进行关联性评价。270例病例中，评价为“肯定”的有19例（5.64%），“很可能”的为242例（91.87%），“可能”的为9例（2.48%）。

3 讨论

3.1 重点人群与发生时间

由表1可见，发生ADR的男、女性别比例＞3∶2。表3显示，发生时间从即刻到数日以后都有，以1 d内的为多（47.78%），尤其是用药后30 min内（33.33%）；有39例发生于用药5 min内，其中10例为即刻发生。用药途径以静脉滴注为主，共248例（91.85%）。鉴于此，临床应注意观察患者用药前、后的体征变化，尤其是对静脉滴注用药患者，应对其进行正确的用药指导，同时提醒护士注意静脉药物常规静脉滴注速度[5]，以减少ADR的发生；应重点关注65岁以上的老年人群，重点时段为首次用药的前30 min。

3.2 涉及品种与主要ADR表现

过敏性休克（26.58%）、精神异常（13.92%）、双硫仑反应（10.13%）是第3代头孢菌素的主要ADR；中枢神经系统损害（42.10%）是第4代头孢菌素的主要ADR；第1代头孢菌素（35.00%）、酶抑制剂复合制剂（31.25%）、第2代头孢菌素（25.00%）的主要ADR均为过敏性休克。标注生产厂家资料的100例病例中，国产品种为85例（85.00%），合资品种10例（10.00%），进口品种5例（5.00%）。所涉品种以第3代头孢及其酶抑制剂复合制剂为主，共190例（70.37%）；位居前5位的品种均为第3代头孢及其酶抑制剂复合制剂。提示第3代头孢菌素及其复方制剂占临床治疗的主导地位[6]，也与老年人感染后，常常病情较重，抗菌药物使用的起点较高有关。鉴于第3代头孢菌素类药物过敏反应发生率呈上升趋势，其过敏性休克的发生率居头孢菌素之首[7]，临床应对第3代头孢的安全性引起足够重视。

3.3 过敏性休克

头孢菌素致ADR的主要表现形式是过敏性休克（27.04%）。发生过敏性休克的共73例，男性37例，女性35例，性别不详者1例；无过敏史者21例（28.77%），有过敏史者12例（16.44%）。其中，对青霉素过敏者7例，对其他头孢过敏者5例；有头孢用药史者18例（24.66%），有青霉素用药史者3例（4.11%）；用药途径以静脉滴注为主（60例，82.19%）。诱发过敏性休克的头孢及其酶抑制剂复合制剂共17种，位居前3位的品种依此为头孢曲松16例（21.92%）、头孢哌酮13例（17.81%）、头孢哌酮舒巴坦11例（15.07%）。发生于用药首日的有67例（91.78%），其中用药5 min内发生的为34例（46.58%），10 min内发生的为13例（17.81%）。经对症处理后，除1例外，有59例（98.33%）于当日好转或痊愈，其中44例（73.33%）为60 min内即好转或痊愈。有13例（17.81%）死亡，远高于林辉龙[8]报道的8.84%。过敏性休克是头孢菌素致老年人ADR的主要死亡原因（67.92%），也是抗菌药物致药源性死亡的首要原因[9]。提示无过敏史、无用药史的首次用药患者是重点关注人群，尤其是静脉滴注用药患者；用药的前10 min和发生过敏性休克后的60 min是防范与治疗的关键时间。

3.4 神经系统

3.4.1 精神异常精神异常是神经系统ADR的主要表现（36.99%），导致精神异常的有7种头孢，主要为头孢他啶（14例，48.89%）；均为静脉滴注用药；均为用药8 d内发生；经停药等对症治疗，均于7 d内好转或痊愈。有13例（48.15%）为尿毒症患者。有资料[10]显示，头孢他啶在中、重度肾功能损害患者体内的消除半衰期延长；其可以透过血脑脊液屏障，脑脊液穿透率高[11]，所致ADR以中枢精神系统障碍为主[12]。值得注意的是，统计资料中的26例尿毒症或肾衰患者，均出现了中枢神经系统损害的症状，其中精神异常14例（53.85%）、癫痫4例（15.38%）。血脑屏障通透性改变、药物排泄率降低、游离药物浓度增高，三者共同构成了头孢菌素对老年肾功能不全患者中枢神经系统的损害机制[13]。提示对于老年患者和肾功能不全的患者，用药时应监测肾功能指标、选择适宜的用药与透析方案，必要时进行血药浓度监测，都是有益的。尤其是使用肾脏代谢为主的第1代头孢菌素（如头孢唑啉、头孢拉定）和头孢他啶时，还应避免与有肾毒性的药物联用。

3.4.2 双硫仑反应发生双硫仑反应的头孢及其酶抑制剂复合制剂共5种，主要为头孢哌酮（14例，58.33%）。双硫仑反应是神经系统ADR的主要表现之一（32.88%）。静脉滴注为主要用药途径，共23例（95.83%）。发生时间从用药首日到停药数日以后都有。23例（95.83%）为饮酒后发生双硫仑反应；均于当日好转或痊愈。由于老年男性患者多有烟酒嗜好，提示临床在使用头孢及其酶抑制剂复合制剂期间及用药后1周内，应建议患者避免饮酒，尤其是使用具有硫甲基四氮唑基团取代基的头孢哌酮、头孢唑啉、头孢孟多、头孢替安、拉氧头孢等[14]时，在近似中性的水溶液中该结构易水解出甲基四氮唑硫醇，以硫酮或重排形成与双硫仑相似的化学结构而抑制了乙醛的代谢[14]。

3.5 血液系统

溶血（7例、25.00%）是血液系统的主要ADR之一；均为静脉滴注。引起溶血的有3种头孢，主要是头孢曲松（5例，71.43%）；均于用药7 d内发生，30 d内好转或痊愈。有资料显示，导致药源性溶血性贫血最多的是头孢菌素（20.80%），头孢曲松又占其37.50%[15]；头孢曲松引起的溶血性贫血属于免疫复合物型[16]，为药物反复刺激机体后，引发抗体补体反应，引起的溶血反应。提示贫血为老年人临床常见疾病，临床应注意对生理性和药源性贫血的鉴别诊断；对于需长期应用头孢菌素的老年患者，应注意对血象的检查，全程、定期监测。

3.6 心血管系统

有3例心律失常病例，分别为头孢哌酮、头孢唑啉致心律失常和五水头孢唑啉致室性心律失常，均为静脉滴注；均为用药首日30 min内发生。抗感染药是最常见的致心律失常药物之一[17]，而头孢菌素是最常用的抗感染药，其诱发心律失常的机制可能为：诱发异位冲动、传导异常、延长QT间期、增加心室肌复极离散度、触发后除极、折返激动和自主神经失衡等[17]。鉴于心脏ADR可导致严重后果，而老年人又多伴有心脏病等基础性疾病，临床更应对此引起警惕。

3.7 头孢皮试

对于头孢的皮试，有的用同种头孢，有的用1种头孢代替所有品种，有的用青霉素代替。有调查显示[18]，在医院不同病区中，头孢类药物以原药作为皮试液来源的占69.7%，以青霉素作为皮试液来源的占12.0%。头孢菌素类药物本身无免疫原性，不引发过敏反应，其高分子聚合物杂质才是主要的过敏原。头孢菌素7位侧链和青霉素6位侧链是二者交叉过敏的结构基础；二者侧链结构越相似，交叉过敏反应越强[19]。青霉噻唑基是引起青霉素类抗菌药物过敏反应的物质基础和共同抗原决定簇[20]，头孢菌素类不能形成像噻唑基那样稳定的共同抗原决定簇，只能形成以其分子结构中的R1侧链为主的各不相同的抗原决定簇[19]。有试验显示，青霉素与头孢类药物之间存在着8.33%的交叉过敏反应和1.53%非完全的交叉过敏反应；头孢菌素类药物间也存在着0.098%的交叉过敏和0.489%的非交叉过敏反应[21]。提示为了确保头孢皮试的准确性，皮试用药以同厂家、同批号的原药配制为佳。

4 小结

头孢菌素是临床应用广泛的抗菌药品种，其所引起的ADR多种多样；呼吸道感染是老年人常见感染性疾病。表2显示，原患疾病为各类呼吸道感染的有173例（64.07%）。鉴于此，临床在使用时，应注意观察患者体征变化，加强对患者肝、肾功能的监测，制定个体化的给药方案，必要时辅以血药浓度监测，可防止严重ADR的发生。同时，应鼓励推广头孢皮试的规范化、制度化，以确保用药安全。

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