双途径局部化疗治疗膀胱癌术后患者的临床观察

陈 宁

(海南省农垦总医院泌尿外科，海南 海口 570311)

膀胱癌是最常见的泌尿系统肿瘤，Ⅱ～Ⅲ期患者首选经尿道电切术或膀胱部分切除术进行根治治疗，但保留膀胱术后局部易复发，甚至合并恶性程度增加或浸润能力增强[1]，因此强化对其进行术后局部化疗显得尤为重要。药物灌注治疗是目前用于预防膀胱癌保留膀胱术后复发普遍采用的方案，动脉灌注化疗亦被证实是膀胱癌术后的有效方案。我科于2007年3月至2009年4月对48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者保留膀胱术后分别应用动脉灌注化疗联合膀胱内药物灌注治疗和单纯膀胱内药物灌注治疗，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年3月至2009年4月我科收治48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初发患者，其中男性41例，女性7例；年龄44～75岁，平均62岁；肿瘤大小为2.6～7.3 cm，平均为4.1 cm。病理类型中37例移行细胞癌，腺癌11例。46例伴有肉眼血尿，44例合并尿频、尿痛、排尿困难，3例合并尿中有黏液样或絮状物质。CT检查提示13例肿块向膀胱外浸润。本组患者采用经尿道膀胱肿瘤电切术11例，膀胱部分切除37例。术后病理分期：T2N0M033例，T3aN0M010例，T3bN0M05例。

1.2 治疗方法 48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者经尿道电切术或膀胱部分切除术，术后分为动脉灌注化疗联合膀胱内药物灌注治疗组(研究组)24例和单纯膀胱内药物灌注治疗组(对照组)24例，两组膀胱内药物灌注治疗方案相同。两组膀胱癌患者的临床资料比较见表1。

表1 两组Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的一般资料（例，±s）

表1 两组Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的一般资料（例，±s）

项目性别研究组(n=24)对照组(n=24)χ2(t)0.167 P 0.683男女年龄(岁)肿瘤部位膀胱顶部侧壁三角区病理类型移行细胞癌腺癌分期T2N0M0 T3N0M0分级21 3 60±11 20 4 62±12 0.544 0.668 0.617 0.407 79 9 1 671 0 0.137 0.712 8 6 1 19 5 0.873 0.350 0.333 18 6 0.564 G1G2G3 5 9 1 185 13 74

1.2.1 动脉灌注化疗 研究组患者术后4周内实施动脉灌注化疗。采用Seldinger法经皮股动脉穿刺插管至髂内动脉，药物总量患侧2/3，对侧1/3。将吉西他滨(1.2～1.4 g)和顺铂(30～40 mg)分别溶于50 ml生理盐水，10 min左右注入髂内动脉内；1次/周，一个疗程4次，间隔3周。治疗当日补液2 000 ml，24 h尿量>2 500 ml。常规应用5-HT3受体拮抗剂预防和治疗胃肠道反应，当白细胞<3.0×109/L时应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升高白细胞治疗。治疗过程中定期检测肝肾功能和血常规。

1.2.2 膀胱内药物灌注治疗 所有患者均于术后1周行首次药物灌注。吡柔比星30 mg溶入50 ml生理盐水。患者排空膀胱后经无菌尿管注入膀胱，每15 min更换一次体位，药物至少保留60 min。每周1次，连续8次后，改为每个月1次，持续至术后1年。

1.3 疗效及安全性评价 记录治疗过程中的不良反应。术后第1年内每3个月、第2年内每6个月复查1次膀胱镜，观察肿瘤有无复发，如有可疑病变，即行活检以明确有无肿瘤复发。随访从首次治疗开始计算，至肿瘤复发或随访截止日期(2011年10月)，分别计算两组的1、2、3年无肿瘤复发生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS11.0软件处理数据，计量资料用t检验，计数资料用卡方检验，生存分析应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

全组除对照组中1例Ⅲ期患者因治疗7个月局部复发行膀胱全切除外，其余均顺利完成膀胱内吡柔比星灌注治疗。治疗过程中对照组出现3例轻微膀胱刺激症状，研究组出现2例，经对症处理后均消失，之后每次灌注治疗前行预防性处理，未再发生。研究组中出现1例患者于动脉灌注化疗第3次合并急性肾功能衰竭，肌酐达477 μmol/L，给予保肾、利尿等对症治疗后明显缓解，其余患者均顺利完成至少1个疗程动脉灌注化疗，偶出现一过性发热。全部患者化疗的主要毒副反应为1～2级恶心呕吐、食欲下降和骨髓抑制，3～4级不良反应仅为研究组出现2例3级白细胞减少，经升白细胞治疗后缓解。全组患者未出现严重的肝功能及心功能损害。随访7～51个月，至随访截止日期，研究组的1、2、3年无肿瘤复发生存率分别为100.0%、87.5%和70.8%，对照组分别为95.8%、66.7%和58.3%，两组差异有统计学意义(P=0.049)，见图1。

图1 两组Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者的无肿瘤复发生存时间比较

3 讨 论

对于侵犯肌层及以上的Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初诊患者，首次即行全膀胱切除将严重降低患者的生活质量，保留膀胱术仍是首选的方案，包括经尿道电切术或膀胱部分切除术，但术后复发率高达50%以上，因而术后复发一直是该领域研究的热点。目前，预防膀胱癌术后复发的措施包括全身治疗(如化疗)和局部治疗(如药物膀胱灌注、放疗和介入治疗)，其中药物(如阿霉素、吡柔比星、丝裂霉素、羟基喜树碱[2]、卡介苗、沙培林等)经膀胱灌注有效、安全且方便，应用最为普遍，国内亦有较多的相关报道。但采用单纯术后常规药物膀胱灌注的疗效仍不令人满意，因此不少学者对灌注药物的选择、用药时机以及联合方案做了进一步的研究。陈柏康等[3]报道了83例浅表性膀胱肿瘤术后患者随机分为两组，分别用吡柔比星(30 mg/次，术后持续1年)和丝裂霉素(20 mg/次，术后持续2年)膀胱灌注化疗，术后门诊随访5年，结果显示随访期内吡柔比星组l例(2.3%)复发，丝裂霉素组6例(14.6%)复发，两组不良反应相似，由此得出结论，与丝裂霉素相比，吡柔比星具有膀胱内保留时间短、疗程短、疗效高及门诊治疗方便等优点。丁森泰等[4]报道了术中黏膜下注射或术后早期膀胱灌注吡喃阿霉素(20 mg/次)配合常规的吡喃阿霉素膀胱灌注治疗，作者认为在预防膀胱肿瘤复发方面两者均有较好的疗效，但两者疗效差异无统计学意义。梅红兵等[5]报道了52例浅表性膀胱癌经尿道膀胱癌电切术后随机分为治疗组和对照组，治疗组为：术后24 h内吡柔比星(30 mg/次)膀胱灌注1次，之后每周灌注1次，连续8周，再改为每个月灌注1次，至术后1年；对照组为：术后2周开始膀胱灌注吡柔比星(30 mg/次)，之后每周灌注1次，连续8周，再改为每月灌注1次，至术后1年。平均随访16.3个月，结果显示治疗组随访期内2例(8%)复发，对照组4例复发(14%)。作者认为术后即刻膀胱灌注联合常规灌注对预防肿瘤复发相对更好。2011年王家武等[6]报道了一项荟萃分析，纳入国内外5个针对有关吡柔比星早期(术后6 h内)膀胱灌注与常规灌注(术后1周)的对比研究，结果显示吡柔比星早期膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发的疗效明显优于常规灌注，且毒性作用显著低于常规灌注组。但考虑到分析的偏倚存在，希望有大样本、长期随访的高质量临床试验作为更佳的循证依据。

本研究选取了48例Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌患者，分为膀胱内吡柔比星灌注治疗组和联合动脉灌注化疗组，主要比较联合动脉灌注化疗是否能够改善疗效以及毒性是否增加。既往报道，保留膀胱术后动脉灌注化疗(如吉西他滨联合顺铂[7]或阿霉素联合卡铂[8])是可行的方案之一，适合于各期患者，尤其对于局部浸润和区域性淋巴结转移患者可以实现膀胱及盆腔区域获得较长时间和较高浓度的化疗药物作用时间，并能够逆转其多重耐药性，杀灭术后残余癌细胞，降低总药量，降低全身的毒副作用，显著延长肿瘤复发时间。本组结果显示，研究组中出现1例患者于动脉灌注化疗第3次合并急性肾功能衰竭，其余患者均顺利完成至少1个疗程动脉灌注化疗。不良反应方面，对照组治疗过程中出现3例轻微膀胱刺激症状，研究组出现2例，研究组动脉灌注治疗过程中偶出现一过性发热。全组主要毒副反应为1～2级恶心呕吐、食欲下降和骨髓抑制，仅研究组出现2例3级白细胞减少。随访7～51个月，研究组的3年无肿瘤复发生存率为70.8%，明显高于对照组的58.3%(P=0.049)。本研究存在几点不足之处，首先本组资料不属于前瞻性研究，且两组的例数偏少，亦无法对可能的相关因素进行分层分析来排除偏倚；其次，本组观察的时间尚短，未能够以总生存时间为主要观察指标；第三，由于本研究的条件限制，缺少单独动脉灌注化疗组或者膀胱内灌注联合全身化疗组等，因而尚不能提供更多的信息和结果印证。尽管如此，通过本组研究初步观察，对于Ⅱ～Ⅲ期膀胱癌初诊患者实施保留膀胱术后双途径局部化疗具有一定的可行性和临床价值，可能在近期预后上优于单纯膀胱内灌注治疗。

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[2]扬 军,肖亚军,鞠 文,等.沙培林联合羟基喜树碱膀胱灌注与单独灌注预防膀胱癌术后复发疗效对比观察[J].临床泌尿外科杂志,2009,24(2):127-129.

[3]陈柏康,高莉萍,俞洪元,等.比较吡柔比星和丝裂霉素于膀胱灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效与安全性[J].中国临床药理学杂志,2010,26(10):723-725.

[4]丁森泰,张 辉,尉立京,等.术中黏膜下注射与术后早期膀胱灌注吡喃阿霉素预防浅表膀胱癌复发疗效的比较[J].临床泌尿外科杂志,2008,23(11):812-815.

[5]梅红兵,王 风,常江平,等.吡柔比星术后即刻膀胱灌注联合常规灌注预防表浅性膀胱癌术后复发的对照研究[J].临床泌尿外科杂志,2010,25(7):536-537.

[6]王家武,姜 庆,樊晓栋,等.比较吡柔比星和丝裂霉素于膀胱灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效及毒性比较的Meta分析[J].现代泌尿外科杂志,2011,16(2):139-142.

[7]仇学文,徐汇义,徐卓群,等.保留膀胱髂内动脉化疗治疗膀胱癌[J].中华泌尿外科杂志，2001,22(3):154-156.

[8]陈长宜,王友宝,祝昌明,等.髂内动脉化疗联合手术治疗膀胱癌[J].中国中西医结合影像学杂志,2008,5(6):434-436.