华法林在80岁以上伴有血栓形成史房颤患者长期应用的疗效及安全性

程 黎 李建华 (复旦大学附属第五人民医院心内科，上海 200040)

随着年龄增长，房颤对脑卒中发生率的影响持续增加，到80～90岁，房颤成为影响脑卒中发病率的唯一的独立危险因素〔1〕。荟萃分析证明，用华法林积极抗凝治疗可使房颤导致的脑栓塞危险性显著下降(降低41% ～81%)〔2〕。由于80岁以上房颤高龄患者依从性较差，全身并发症较多，华法林治疗时存在更高风险，故本文针对80岁以上房颤同时伴有血栓形成史的患者应用华法林抗凝的效果及安全性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2002年6月至2010年6月收入的房颤伴有血栓形成史的脑栓塞高危患者24例，其中女18例，男6例。年龄81～87〔平均(82.9±7.5)〕岁。其中风湿性心脏病8例，快慢综合征(SSS)安置心脏永久起搏器4例，高血压4例，慢性心衰6例，冠心病6例(1例合并SSS，2例合并慢性心衰)。24人中16例有过脑梗死病史。有过脑梗死3次和2次的患者各2例。双下肢动脉栓塞患者2例，曾两次行取栓手术，肠系膜动脉栓塞1例。房颤病史4～20〔平均(8.1±2.5)〕年。

1.2 治疗方法 所有病人用药前均查血常规、肝肾功能、凝血酶原时间、心电图、心超。脑梗死患者均做头颅CT除外脑出血，严重脑梗死患者待病情稳定1个月左右复查头颅CT无颅内出血。华法林由上海信谊药厂生产，每片2.5 mg，开始口服华法林剂量为每天1.25～2.5 mg，长期服用，疗程至少一年。用药第1个月每周随访一次国际标准化比值(INR)，根据INR指标调整华法林剂量。1个月后改为每2周随访一次，2～3个月后改为每1～2个月随访一次。随访过程中若发现INR波动大，以及皮肤黏膜瘀斑等出血倾向，随时增加随访次数。

1.3 检查指标 检查患者治疗前后的凝血指标变化，包括凝血酶原时间(PT)、INR、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶时间(APTT)、血小板(PLT)。检查患者治疗前后的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量变化。

1.4 统计学处理 采用SPSS16.0统计学软件进行t检验。

2 结果

2.1随访结果 服药随访至今，无1人出现大出血并发症，无1人再次出现急性脑梗死。仅有1人在用药过程中出现支气管咯血，经调整用药后症状消失。其中有1名患者用药2年半时，因高龄(87岁)，肺部感染死亡。

2.2 患者治疗前后凝血指标变化 治疗后1 w、治疗后1个月的INR、PT与治疗前对比差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后1 w、治疗后1个月的APTT、PLT、FIB与治疗前对比差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.3 患者治疗前后血脂变化情况 治疗后1 w、治疗后1个月的TC、TG、LDL-C、HDL-C与治疗前对比差异显著(P＜0.05)。见表2。

表1 患者治疗前后凝血指标变化(±s，n=24)

与治疗前相比:1)P＜0.05，下表同

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表2 患者治疗前后血脂变化情况(n=24，±s，mmol/L)

表2 患者治疗前后血脂变化情况(n=24，±s，mmol/L)

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3 讨论

房颤患者伴随血栓栓塞并发症的风险大大增加，是房颤患者最大的危害之一〔3〕。对房颤患者而言，预防血栓栓塞并发症具有非常重大的意义。为预防此类并发症的发生，国内相继进行多项大规模的临床试验，以评价阿司匹林、华法林预防房颤患者伴随血栓栓塞中的作用〔4〕。

实际的临床工作中，虽然房颤的抗凝治疗已经逐渐得到临床医生的共识，但对于高龄患者，由于大多数医生顾忌其依从性以及用药风险，故在高龄房颤患者中华法林的处方量较低。而本研究之所以会取得较好的效果以及较高的安全性，分析有以下几个原因:①患者的积极配合、良好的依从性以及家属的重视及监护同样非常重要，这是减少出血，增加用药成功率的重要保证。高龄患者依从性往往较差，常见以下几种原因:(1)记忆力下降导致规则用药及用药剂量掌握困难;(2)肢体行动不便导致门诊随访困难，需要家属或护工陪护;(3)老年患者健康状况下降，导致并发症较多，增加用药风险等〔5〕。故临床医生在对80岁以上房颤患者应用华法林时，需严格筛选病例，尽量选择生活质量相对较高，患者及家属均对本病有较高认知度及关注程度的病例为宜。在本组12例患者中，除有一位患者身体状态及记忆力良好无家属陪护外，其余患者每次门诊随访均有子女或护工陪伴，这对于安全用药、降低出血风险尤为重要。②不同病种合并房颤患者用药的INR目标值应有所差异，而且随着年龄的增长，华法林的用药剂量有减少的趋势〔6〕。美国心脏病学院与美国心脏病学会，欧洲心脏病学会制定的房颤治疗指南中推荐华法林抗凝后的INR检测指数为:非瓣膜病房颤患者为2.0～3.0，瓣膜病房颤患者为2.5～3.5。而日本的一项研究显示〔7〕，非瓣膜病性心脏病，用华法林抗凝后INR在1.5～2.1比2.0～3.0出血者危险性下降，本小组研究与日本一项研究显示的INR指数均比美国低，且预防脑栓塞疗效同样显著。本组24例患者中，有12例患者华法林维持剂量小于2.5 mg/d，有8例患者随着年龄的增长，所需华法林的剂量有所减少。③临床医生不仅要对华法林的药理作用有详细全面的掌握，而且在患者首次入选华法林治疗时应详细告诉患者用药的重要性以及用药后所有的注意事项，同时一定要注意加强病人的随访。注意每一次随访过程中患者的病情变化，比如体重的变化。本组病例中有1名83岁女性患者服用华法林2年时发现结肠恶性肿瘤，行手术治疗，术后1 w自行恢复华法林至术前用药剂量(2.5 mg/d)，术后1个月门诊随访，发现明显消瘦，体重较术前下降(约下降10 kg)，同时随访INR延长至3.0，立即将华法林减量至每天1.25 mg/次，同时加强随访INR，以后随着体重逐渐恢复，华法林也逐渐恢复至术前每次2.5 mg/d的剂量，随访至今，患者情况良好。另外一名86岁合并肾功能不全的女性患者因腹泻2 w，同样出现体重明显下降，门诊随访INR由1.8上升至2.7，经及时减少华法林剂量，加强随访，同样未出现出血并发症。除体重、病情变化之外，许多药物、食物都可以影响华法林的作用，使抗凝增强或减弱，如药物中的盐酸胺碘酮(可达龙)，食物中的黑木耳，柚子以及含有维生素K的蔬菜等等，用华法林时必须充分考虑以上因素。

本组研究资料显示华法林用于80岁以上高龄有血栓形成史的房颤患者预防脑栓塞同样安全有效。前提是临床医生对用药指征的严格掌握，患者及家属的依从性和认知度良好，加强对患者的随访以及对随访时的全面评估。由于本组研究病例数有限，对于高龄房颤且伴有有血栓形成史的患者应用华法林的安全性及疗效尚需扩大病例数进一步证实。

1 Active Investigators，Connolly SJ，Pogue J，et al.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation〔J〕.N Engl J Med，2009;360(20):2066-78.

2 No authors listed.Atrial fibrillation investigation risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation:analysis of pooled data from five randomized controlled trials〔J〕.Arch Intern Med，1994;154:1449-57.

3 高 倩.华法林预防房颤患者血栓栓塞体会〔J〕.实用医药杂志，2011;28(10):867.

4 何洪月，胡亚民，岳 宁.慢性心房颤动应用华法林抗凝治疗的现状分析〔J〕.中国危重病急救医学，2005;17(7):402.

5 Mihas C，Alevizos A，Arapaki A，et al.Warfarin versus aspirin for stroke prevention(BAFTA)〔J〕.Lancet，2007;370(9599):1606.

6 万听红，张 麟，那开宪，等.专人负责的随访门诊对持续性房颤病人华法林抗凝治疗疗效的影响〔J〕.中国医药导刊，2006;8(3):190-2.

7 Yamaguchi T.Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation〔J〕.Stroke，2000;31:817-21.