胃肝样腺癌血清甲胎蛋白阳性的临床意义

李 晨 夏绍友 张 勇

解放军总医院普外科，北京 100853

甲胎蛋白（AFP）是一种胚胎性蛋白，作为一种特殊的肿瘤标志物，临床上广泛用于肝细胞癌、卵黄囊肿瘤的诊断。近年发现，胃肝样腺癌（HAS）患者有70%～80%血清AFP升高[1]。HAS是具有腺癌和肝细胞癌样分化特征的一种特殊类型的原发性胃癌，生物学行为独特，恶性程度高，预后极差。由于临床罕见，目前对其认识较少，早期诊断非常困难。本文分析了我院2002年8月～2010年11月收治的术前AFP阳性，术后经病理确诊的15例胃肝样腺癌的临床资料，并复习相关文献，评价AFP在胃肝样腺癌诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2002年8月～2010年11月收治术前AFP阳性、手术切除后经病理证实为胃肝样腺癌患者15例，其中，男 9例，女 6例；年龄 45～72 岁，平均（68±2.4）岁。所有患者既往均无肝炎病史，入院后经各项检查均已排除急、慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌及畸胎瘤。

1.2 甲胎蛋白监测

1.2.1 血清甲胎蛋白监测 入院后患者于术前采集外周静脉血液，离心取血清，采用放射免疫法定量检测血清甲胎蛋白，依据测定的AFP浓度分为两组：高浓度阳性组（浓度范围：743.90～20000 μg/L），正常组（浓度范围：1.51～10.20 μg/L）。

1.2.2 癌组织甲胎蛋白表达 观察AFP不同浓度病例胃癌组织的组织学情况，重点观察有无肝样结构，并进行免疫组化检测癌组织中AFP的表达。免疫组化染色采用PV6000二步法，细胞质出现黄色颗粒染色，判断为AFP阳性。抗体由北京中杉金桥生物技术有限公司提供。

1.3 观察指标

术前临床及病理诊断，术后病理分期，手术方式，术中淋巴结清扫情况，手术前后有无肝转移，术后化疗方案及疗程，术后生存时间。比较AFP不同浓度与胃癌生物学行为的关系，包括肿瘤大小、浸润深度、肝转移、淋巴转移及生存时间。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理，计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AFP检测结果

2.1.1 血清AFP 15例胃肝样腺癌患者血清AFP浓度范围：1.51～20000 μg/L。15例中9例明显增高，范围在743.90～20000 μg/L，6 例浓度范围在 1.51～10.20 μg/L。 AFP 明显增高比例达60%（9/10）。15例患者AFP浓度平均为4337.37μg/L。

2.1.2 AFP在癌组织中的表达 免疫组化的检测结果：AFP染色12例呈阳性，其中3例呈强阳性 （＋＋＋），4例呈阳性（＋＋），5例呈弱阳性（＋）。阳性反应物质主要分布于肝样分化区肿瘤细胞胞质内及部分胞膜上，部分病例的腺癌区亦见有局灶性AFP阳性细胞。AFP表达3例呈阴性（－）。比较血清AFP与AFP在癌组织中的表达有无一致性：血清高浓度AFP且病理存在肝样分化9例；血清AFP浓度在正常范围且病理存在肝样分化3例；血清AFP浓度在正常范围且病理存在肝样分化，但术后癌组织呈阴性表达3例。发现肝样分化产生高滴度血清AFP（即HAS），肠样分化产生AFP滴度则相对较低。AFP水平与组织学类型的关系见表1。其中病例11、14合并印戒细胞癌，病例15合并鳞癌。

2.2 血清AFP水平与胃肝样腺癌生物学关系

AFP水平与胃肝样腺癌的肿瘤大小、肿瘤部位、浸润深度无明显关系（P＞0.05）。AFP水平与转移有关，术中检查总淋巴结数为215枚，阳性淋巴结数为63枚，检出阳性率为29%。其中淋巴结转移1～6枚者共12例，≥7枚者共3例。发生肝转移10例。AFP高浓度阳性组与AFP正常组肝转移比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。AFP高浓度阳性组与AFP正常组生存时间比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）。15例患者AFP水平与胃肝样腺癌生物学关系见表2。

2.3 AFP水平与临床诊治情况

15例胃肝样腺癌患者均为术后病理诊断。术前分别诊断为胃腺癌、胃鳞癌、胃印戒细胞癌。15例患者均行手术治疗，行根治术12例，姑息术3例。术后13例患者行化疗。

表2 血清甲胎蛋白水平与胃肝样腺癌生物学行为的关系[n（%）]

胃肝样腺癌有较特殊的病理学特征，组织学上主要由不同而又密切相关的腺癌区和肝样分化区两部分组成，两者之间有逐渐移行的过程。血清AFP及免疫组化AFP呈现高水平。血清CEA及免疫组化CEA的水平均偏低。

3 讨论

3.1 AFP的来源与HAS组织学基础

AFP是一种胚原蛋白，其基因在胎儿发育过程开放并表达，而在人出生两年后基本处于关闭状态。但成人发生肝癌或肝脏良性再生时，AFP的基因重新被激活而大量表达，在临床上被认为是肝癌的经典肿瘤标记物，被当作诊断肝癌的金标准[2]。1970年，Bourreille等[3]首先报道了1例伴有血清AFP升高和肝转移的胃腺癌患者，并称之为产生AFP的胃癌。1985年，Ishikura等[4]报道了1例胃癌具有肝细胞癌样分化，并且在患者血清和肿瘤组织中检测出AFP增高，首次提出胃肝样腺癌的概念。本组资料显示：9例患者血清AFP明显增高，平均值为4337.37 μg/L。免疫组化结果提示AFP阳性率高达60%，病理切片可见多位于肝细胞样分化区域。相比之下，血清CEA及免疫组化CEA的水平均偏低。这正是HAS有别于普通型胃腺癌的地方。

表1 血清甲胎蛋白水平与组织学类型

越来越多的学者已对AFP与胃肝样腺癌的关系进行研究。目前认为HAS患者高水平AFP的主要原因有：①HAS的肝细胞样分化区产生AFP；②由胃癌细胞本身产生，而非来源于前肠的肝细胞样分化区产生；③由胃癌肝转移灶周围新生或增生的肝细胞产生[5]。由于HAS临床少见，目前尚缺乏系统的研究，故对其认识不足，患者血清AFP升高的原因至今仍存在争议。关于HAS患者AFP增高的组织来源，仍有待于进一步研究。

3.2 HAS患者AFP改变的特征

大部分胃肝样腺癌患者血清AFP水平升高。Roberts等[6]分析了多篇文献的59个病例，在可以评估AFP水平的38个病例中，34例血清AFP升高，7例术前和术后均可以测到AFP。Inagawa等[7]报道，有70%～80%的HAS患者血清 AFP升高，其高低与分化程度有关，部分血清AFP在正常水平，说明肿瘤分化程度较低。我院15例HAS患者中9例血清AFP明显增高，范围在 743.90～20000 μg/L。 支持 HAS患者血清AFP增高的观点。Tsukamoto等[8]认为，AFP阳性胃癌可表现为肝样化和肠化两种不同分化类型，肝样分化产生高滴度血清AFP（即HAS），肠样分化产生AFP滴度则相对较低。本组资料显示，AFP血清高浓度组9例，肝样分化区AFP癌组织表达呈强阳性。HAS患者AFP水平波动范围大，文献报道，AFP水平可表现在6～700000 ng/mL范围[9]。本组资料显示范围在 1.51～200000 ng/mL。

AFP在胃肝样腺癌癌组织中的表达。HAS患者免疫组化染色可见，肝样腺细胞AFP染色呈局灶的棕黄色颗粒沉着，提示AFP染色阳性。国内方晓明统计65份HAS患者免疫组化染色，AFP呈阳性或强阳性表达率达94.5%[10]。国内刘晓文等[11]报道4例HAS患者病灶AFP染色均为阳性，阳性染色分布在肝样分化区肿瘤细胞胞质内及部分胞膜上，证实AFP来源于肝样分化区的肿瘤细胞。本组资料提示：患者术后癌组织甲胎蛋白表达，AFP染色12例呈阳性，其中3例呈强阳性（＋＋＋），4 例呈阳性（＋＋），5 例呈弱阳性（＋）。 阳性反应物质主要分布于肝样分化区肿瘤细胞胞质内，部分病例的腺癌区亦见有局灶性AFP阳性细胞，与文献报道一致。

值得注意的是，不是所有的胃肝样腺癌都会产生AFP，有报道指出约48%的胃肝样腺癌不产生AFP[12]。因此，血清AFP升高的胃癌不全是HAS，应注意鉴别AFP来源。虽然胃肝样腺癌的概念很早就提出来，但由于胃肝样腺癌的研究不多及存在较大的争论，所以目前还没有很明确的病理学定义，如何界定AFP在诊断HAS时的标准，尚无定论。

3.3 HAS患者AFP阳性的临床意义

①目前大家较为一致的认识是AFP表达是胃肝样腺癌的一个特征性表现。Ishikura等[4]认为，在胚胎发育过程中，食管、胃、结直肠等与肝同属原肠衍生物，为内胚层起源。由于分化过程障碍，胃发生的极少数癌细胞可能导致向肝细胞方向分化，从而有产生AFP的倾向，高浓度AFP胃癌是癌细胞向肝细胞结构分化的结果。因此，在临床诊断时，对辅助检查提示胃癌的病例同时检查血清AFP，有助于降低胃肝样腺癌的误诊率。②血清AFP升高只是HAS重要的临床病理特点，但不能作为诊断必需条件。HAS是原发于胃黏膜腺体的肿瘤，其肿瘤细胞胃肝样腺癌是以形态学特征为其诊断依据，凡出现肝细胞癌样分化区的胃癌，不论其是否产生AFP均称其胃肝样腺癌。因为许多胃癌产生AFP可能表明肠化而不是肝样分化。Nagai等[13]对28例形态上有肝癌样区的胃癌及22例AFP阳性但形态学上无肝癌样区的胃癌进行研究后认为，有无肝癌样区是诊断的必备条件。本组15例胃癌患者手术前虽然AFP均升高，但手术后病理检查均具有明显的肝癌样分化区，符合上述诊断标准。HAS早期无特异性症状，一旦有症状已属晚期。由于肝样分化细胞位于癌组织深层，加之肝样分化区在癌组织所占比例小，胃镜活检肝样分化癌细胞阳性率低，故术前确诊非常困难，术后病理学诊断才是关键。因此，强调HAS应以病理形态学发现肝样分化为确诊依据。③AFP值的高低与是否发生转移。胃肝样腺癌另一个显著的特点是容易产生肝转移和淋巴结转移，其发生率分别约为73%和83%[13]。本组资料显示，发生肝转移10例。进一步分析AFP值的高低与是否发生转移的关系，有文献报道，血清AFP越高，发生肝转移可能性就越大。Nagai等[13]据病理形态学是否观察到肝样分化癌细胞将其分为两组，一组为瘤组织AFP免疫组化染色阳性且病理见肝样分化癌细胞，亦称为胃肝样腺癌（HAS），另一组为AFP免疫组化染色阳性但病理未见肝样分化癌细胞，其中，前组肝转移率高达70%～80%，明显高于后组。本组高浓度AFP值9例，8例发生肝转移。AFP本身是一种免疫抑制剂，可上调VEGF的表达，癌细胞产生的AFP抑制Ts细胞和免疫球蛋白IgA与IgG的产生，使体液免疫和细胞免疫功能均受抑制[14]。而AAT及ACT作为蛋白酶抑制剂，可抑制蛋白酶参与的效应T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，同时抑制淋巴细胞产生的抗肿瘤活性物质及抗凝血物质，这些均有利于癌细胞快速生长，导致脉管癌栓形成，通过血液和淋巴道转移。

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