复方丹参注射液治疗硬膜下出血的效果及其对脑脊液白细胞介素6的影响

黎志迪 宋同均 王士强 黄汉文 刘裕浩

广州医学院附属深圳沙井人民医院神经外科，广东 深圳 518104

近年来，随着对硬膜下出血发病机制的深入研究，发现急性硬膜下出血（acute subdural hemorrhage，ASDH）的病理过程与炎性细胞因子关系密切。越来越多的研究认为ASDH患者白细胞介素6（IL-6）升高，且IL-6水平与脑部损伤程度存在正相关[1-3]。本研究对急性硬膜下出血的34例患者给予复方丹参注射液作为辅助进行药物干预治疗，并以30例常规治疗患者作为对照组，同时检测治疗前后患者脑脊液IL-6的水平变化，初步探讨复方丹参注射液辅助治疗ASDH的药理学机制。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院神经外科2011年12月～2012年3月收治的64例颅脑损伤致硬膜下出血患者。男39例，女25例；年龄18～70 岁，平均（44.1±5.4）岁。64 例患者均伴有脑挫裂伤，其中车祸伤37例，坠落伤20例，暴力击伤7例，均于伤后24 h入院。纳入标准：①颅脑CT扫描均发现原发和（或）继发性脑损伤，未合并休克和脊髓损伤，无既往神经系统疾病和脑外伤史者；②格拉斯哥（Glasgow）评分≥7分者。64例患者中排除合并脑内血肿、其他脏器或部位严重损伤的患者，合并肝肾和造血系统疾病及符合手术指征而行血肿清除术者。所有患者治疗方案均经医院伦理委员会通过，且患者与家属知情同意。将64例患者分为观察组与对照组，观察组34例，对照组30例，两组患者在年龄、性别、病情程度及Glasgow评分方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者入院后均给予常规对症治疗，主要包括保持呼吸道通畅、脱水、止血、制酸、营养脑神经及对症治疗。观察组在常规治疗基础上入院后3 d开始加用复方丹参注射液（上海华源长富药业有限公司，批号Z20028020）10 mL溶于250 mL生理盐水静脉滴注，2次/d，2周为1个疗程。对比两组用药后3 d、1周、2周等时点血肿大小、IL-6水平变化情况及2周后脑水肿改善情况。

1.3 观察指标及疗效评定标准

1.3.1 临床疗效 采用颅内血肿吸收情况和脑水肿改善情况进行疗效评价：颅内血肿按照多田公式计算出血量；脑水肿根据颅脑CT扫描分为显效、有效、无效。显效：脑水肿范围较用药前减少75%以上；有效：脑水肿范围较用药前减少25%～75%；无效：脑水肿范围较用药前减少25%以下。

1.3.2 脑脊液IL-6水平 急性硬膜下出血患者均在入院后3 h内、治疗后3 d、2周和3周行腰椎穿刺抽取脑脊液-20℃保存待测，采用Model 680型酶标仪（Bio-rad，USA）利用ELISA法（试剂盒由南京建成生物工程公司提供）测定。

1.4 统计学方法

所有数据经SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（）表示，组间均数比较采用t检验，计数疗效比较采用成组设计两样本比较的秩和检验，选用Z统计量，构成比的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同治疗时间点血肿吸收情况比较

不同组别患者不同治疗时间点硬膜下血肿吸收情况比较结果显示，随着治疗时间的延长，两组血肿均呈现明显阶梯式逐渐缩小；用药3 d后，两组血肿大小比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但用药1周后，观察组血肿明显小于观察组，差异有统计学意义，治疗2周后，两组血肿差异更为明显，提示，观察组较之对照组血肿消退速度更快。见表1。

2.2 两组不同治疗时间点脑脊液IL-6水平变化比较

治疗3 d后，两组患者IL-6水平达到峰值，3 d后伴随治疗时间的延长，脑脊液IL-6变化水平与血肿消退情况保持同步，均呈逐渐下降趋势。治疗开始后各个时间点观察组IL-6水平均低于对照组，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组脑水肿改善情况比较

治疗2周后观察组与对照组脑水肿疗效构成不同（P＜0.05），观察组显效率（50.0%）和总体有效率（85.3%）均高于对照组水平（30.0%、60.0%）。见表 3。

3 讨论

急性颅脑损伤后，大量炎性细胞浸润和激活，细胞外Ca2+大量进入细胞内而致使细胞内Ca2+超载，血管通透性增高，使血浆内大分子物质和水大量渗透到脑组织内，而发生血肿和继发性脑水肿。因此，炎性因子与继发性脑损伤关联密切，适量的炎性细胞因子对颅脑损伤具有保护作用，但应激过量产生则可加重炎症反应[4-5]。不少学者认为炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的过度表达而介导一系列的病理生理反应是加重继发性脑损伤的重要原因[6-7]。其中，其中，IL-6在炎症调节和免疫反应中处于中心地位，它既是中枢神经系统调节机体损伤和防御的重要因子，又可以介导炎性反应导致脑细胞损伤，甚至死亡[8]；同时，IL-6可直接作用于血管内皮，增加血管通透性。IL-6含量与颅脑损伤程度呈正相关，正常情况下，脑脊液中IL-6含量极少，病理情况下主要源自中枢神经的星形细胞小胶质细胞、神经元和巨噬细胞等受损时诱导出现的应激性分泌增高[9]，它在脑组织超表达会介导一系列的病理生理反应，活化炎症细胞进一步破坏血脑屏障，加重脑水肿，促使神经元变性[10]。

脑血肿、脑水肿等病理改变属于中医血瘀证范畴。丹参是临床上著名的活血化瘀、改善微循环药物，丹参主要成分是丹参素、丹参酮、磺酸钠，具有降血脂、降低血液黏滞度、扩张血管、抑制血小板聚集核释放、抗血栓形成和改善微循环、修复损伤的血管内皮细胞等多种药物学功效。复方丹参注射液是Ca2+通道阻滞剂，能够抑制神经细胞Ca2+内流及脂质过氧化物的产生，降低血管通透性，缓解脑血管痉挛，减轻细胞损伤和血管内皮损伤，从而有效地减轻脑水肿程度[11]；同时复方丹参具有抑制脂质过氧化反应，阻止由花生四烯酸的中间体脂质过氧化物引起的氧化性神经细胞损害，通过抑制该氧化应激反应，减少由内毒素诱导的IL-6、IL-8、TNF-α生成，从而降低内皮素（ET）、血栓素（TXA）含量，减轻血液黏稠度，改善微循和缺氧引起的血管内皮损伤，抑制炎症反应和细胞凋亡[12]。王小梅等[13]观察丹参注射液对2型糖尿病肾病患者血液IL-6、IL-8和TNF-α水平的影响，发现丹参注射液治疗组三种细胞因子较之对照组下降更为明显，治疗2型糖尿病肾病效果更为显著，临床疗效可能与丹参注射液能调节炎性因子有关。马宇虹[14]对服用复方丹参滴丸对血清TNF-α、MMP-9及IL-6的水平的影响与心肌梗死患者预后的关系进行了研究，结果提示复方丹参滴丸可能通过抑制及IL-6的水平而发挥抗炎、稳定斑块作用而改善预后。

表1 两组不同治疗时间点血肿吸收情况比较（，mL）

注：*表示均与上一时间点比较

组别 例数 治疗前 治疗3 d *t值 P值 治疗1周 *t值P值 治疗2周 *t值 P值观察组对照组t值P值343026.12±8.5626.09±9.060.0140.98922.13±7.5824.37±8.35-1.1180.2682.035-0.7650.0460.44717.14±7.4522.11±8.86-2.4110.019-2.738-1.0170.0080.3138.25±3.5416.22±6.45-6.0160-6.285-2.94400.004

表2 两组不同治疗时间点脑脊液IL-6水平变化比较（，ng/L）

表2 两组不同治疗时间点脑脊液IL-6水平变化比较（，ng/L）

注：*表示均与上一时间点比较

组别 例数 治疗前 治疗3 d *t值 P值 治疗1周 *t值P值 治疗2周 *t值 P值观察组对照组t值P值34302218.22±418.652375.12±485.54-1.3700.1923605.14±526.753904.72±645.18-2.0180.04812.01910.376002276.16±316.853126.12±429.29-8.9120-12.606-5.5030058.32±16.76152.19±45.54-10.6940-4.003-37.73200

表3 两组脑水肿改善情况比较[n（%）]

本研究发现，除急性期、亚急性期患者脑脊液IL-6出现一过性上升外（可能与机体的应激保护机制有关），IL-6的下降水平基本上同步于硬膜下血肿吸收情况；本研究通过对急性硬膜下出血患者进行复方丹参注射液的药物干预，发现复方丹参注射液结合常规治疗急性硬膜下出血较之常规治疗能更有效地降低脑水肿和促进血肿吸收，结合其他学者研究结果，笔者认为复方丹参注射液对ASDH患者的药物干预作用部分源于该药能下调炎性细胞因子的产生、抑制炎症反应的作用，至于该机制在血肿吸收和脑水肿消退中的作用强度及传导机制，有待进一步深入研究。

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