粒－巨噬细胞集落刺激因子治疗血液肿瘤化疗所致口腔黏膜炎的疗效观察1）

敬雪明，梅小平，李 芸，罗万红，敬剑英

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指口腔的炎症性与溃疡性反应、血液肿瘤性疾病病人化疗后常见且具潜在危险性和缺乏有效防治手段的并发症，它不仅易发生于病人化疗时，而且是其致死性感染的原因之一［1］。本课题研究分析2005年12月—2011年11月我科收治的136例血液肿瘤病人化疗所致的溃疡性OM的表现，并比较粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）悬液处理和常规应用替硝唑漱口液治疗OM的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 136例血液肿瘤化疗后出现口腔黏膜炎病人，男78例，女58例，年龄11岁～62岁。其中急性白血病65例，淋巴瘤28例，多发性骨髓瘤19例，其他血液病24例。接受常规剂量化疗98例，接受大剂量化疗38例。

1.2 分组情况 用随机方法将136例病人随机分为观察组和对照组，每组68例。观察组：男40例，女28例，年龄36.57岁±15.69岁，48例（70.59%）接受普通化疗，20例（29.41%）接受大剂量化疗，化疗后白细胞最低值为（0.31±0.41）×109／L；对照组：男38例，女30例 ，年 龄3 5.6 6岁 ±1 4.8 8岁 ，5 0例（73.53%）接受普通化疗，18例（26.47%）接受大剂量化疗，化疗后白细胞最低值为（0.27±0.13）×109／L。两组资料经统计学处理，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 处理方法 两组在局部处理前均用生理盐水含漱。对照组则为替硝唑漱口液漱口，每天4次，分别于3餐前1h及睡前漱口，每次含漱时间不少于5 min。观察组予以GM－CSF混悬液（含1 mL的100μg／mL 的 GM－CSF、10mL甘油和5mL 2%利多卡因）涂于溃疡面，每日4次，分别于3餐前1h及睡前涂布。

1.4 评估方法 为使OM评定标准统一、方法一致，采取OM观察图及统计表。观察图将口腔分别划分为唇、齿龈、硬腭、软腭、咽、舌、颊7个区域，通过观察图准确地标出OM所在部位、大小和程度，从OM发生之日起每日评估记录1次，直至溃疡愈合。同时用统计表统计病人的化疗方案、血常规指标及OM发生部位、大小、程度、愈合时间、疼痛和饮食情况以及伴随症状等。

1.5 OM的分级标准 参照世界卫生组织（WHO）标准将OM半定量地分为0级～Ⅳ级［2］。0级：口腔黏膜无异常；Ⅰ级：口腔黏膜有1个或2个＜1.0cm的溃疡，出现红斑、疼痛；Ⅱ级：口腔黏膜有1个＞1.0cm的溃疡和数个小溃疡，但病人能进食；Ⅲ级：口腔黏膜有2个＞1.0cm溃疡和数个小溃疡，病人能进流质饮食；Ⅳ级：有2个以上＞1.0cm的溃疡或／和融合溃疡，病人不能进食。

1.6 统计学方法 对计数资料进行χ2检验，对计量资料进行t检验。

2 结果

2.1 两组不同部位和程度的OM发生情况比较

2.1.1 两组病人OM发生部位比较各部位共发生溃疡378处。观察组病人颊、硬腭、软腭、齿龈、舌、唇、咽部溃疡发生数分别为53处、16处、22处、19处、50处、33处、8处，对照组颊、硬腭、软腭、齿龈、舌、唇、咽部溃疡发生数分别为51处 、10处 、19处 、15 处 、44 处 、31处 、7处，其颊、硬腭、软腭、齿龈、舌、唇、咽部溃疡发生率分别为27.5%、6.9%、10.8%、9.0%、24.9%、16.9%、4.0%。观察组与对照组各部位溃疡数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.2 两组病人OM程度比较 根据评估方法和OM的分级标准，观察组Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级 OM 分别为108处、55处、21处、17处，发生率分别为53.7%、27.4%、10.4%、8.5%；对照组Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级OM分别为80处 、7 2处 、1 5处 、1 0处 ，Ⅰ 级 、Ⅱ 级 、Ⅲ级、Ⅳ级的发生率分别为4 5.2%、40.7%、8.5%、5.6%。观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组间不同程度的溃疡性OM愈合时间比较 观察组OM平均愈合时间明显短于对照组（P＜0.01）。见表1。

表1 两组不同程度溃疡性OM愈合时间比较（） d

表1 两组不同程度溃疡性OM愈合时间比较（） d

级别 处数 Ⅰ级 Ⅱ、Ⅲ级 Ⅳ级观察组 201 4.01±0.63 4.66±1.22 6.88±1.22对照组 177 6.31±0.99 7.32±1.65 9.01±1.37 t值 －26.7 －17.6 －15.8 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 两组不同部位OM愈合时间比较（见表2）

表2 两组不同部位溃疡性OM愈合时间比较（） d

表2 两组不同部位溃疡性OM愈合时间比较（） d

组别 处数 颊 硬腭 软腭 齿龈 舌 唇 咽观察组 201 4.11±1.02 5.29±2.00 4.39±1.54 3.97±1.43 4.22±1.23 3.66±1.24 4.11±1.88对照组 177 6.98±1.67 9.67±2.12 7.88±1.77 7.99±1.64 7.65±1.99 5.97±1.63 7.89±1.78 t值 －19.8 －20.6 －20.2 －25.2 －19.8 －15.9 －20.0 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 讨论

3.1 OM的发生机制 当前有学者认为，OM是恶性肿瘤病人最常见的并发症。据文献报道，化疗病人OM发生率为50%～80%，OM的发生影响病人的治疗依从性、跟进治疗和病人的生命质量，重者导致病人进食困难、出血、感染、败血症而死亡［3］。目前认为血液肿瘤化疗后形成OM的发生机制主要是：①强烈的化疗可加重血液肿瘤病人的细胞和体液免疫功能缺陷；化疗使感染发生更加频繁和严重，持续时间也更长。②细胞毒性药物易导致口腔的生理屏障受损，引起口腔炎、舌炎、咽炎，原有的致病菌可通过上述创面引起局部和全身感染。③肿瘤病人化疗后骨髓功能受抑制，常有中性粒细胞减少，加之饮水进食减少，口腔寄生的正常菌群大量繁殖，使口腔自洁作用减弱，产生吲哚、硫羟基及胺类等引起口臭，破坏口腔环境，导致OM 的发生［4］。

3.2 GM－CSF的作用 临床研究发现，粒－巨噬细胞集落刺激因子是一种相对分子量位于15 000～35 000的多功能细胞因子。GM－CSF的初产物是1个有144个氨基酸组成的多肽片段，从氨基酸末段切除1个由17个氨基酸多肽片段，后由127个氨基酸组成的多肽蛋白，既为成熟的GM－CSF。GM－CSF是一种多功能生长因子，可以刺激造血祖细胞增殖、分化和成熟并从骨髓向外周转移，可以诱导多种细胞分化、增殖。当前GM－CSF治疗已作为严重感染伴免疫功能低下或放疗、化疗病人伴有白细胞缺乏的重要治疗手段。GM－CSF在黏膜溃疡创面愈合中发挥重要作用，其促进黏膜溃疡创面愈合的可能机制是［5］：①在止血阶段，血管收缩、凝血酶联反应的启动及所形成的止血栓，共同起到止血作用；②在炎症反应阶段，吞噬细胞要清除创面坏死组织、细胞碎片及有害微生物，GM－CSF通过促进中性粒细胞和巨噬细胞的增殖和活化能力来提高吞噬活性和杀菌能力，同时也刺激巨噬细胞生成有利于创面愈合的一些细胞因子；③在增殖阶段，胶原基质形成、肉芽组织生成、角质上皮增殖等促进创面愈合，GMCSF具有促进肉芽组织形成的作用；④在组织重塑阶段，伤口收缩、胶原纤维有序重排和创口上皮的抗张力强度增加，GM－CSF既可增加伤口的收缩，也可增强创口周围组织的抗张力强度。

从愈合时间看，GM－CSF悬液的应用使OM愈合时间显著短于常规的替硝唑漱口液组。本实验用GM－CSF悬液不仅含有GM－CSF能促进创面愈合、组织再生的作用，同时还有甘油和2%利多卡因。甘油不仅有利于溃疡局部消肿，还因其黏稠而保持局部高浓度的GM－CSF，延长作用时间。2%利多卡因则有局部麻醉止痛作用，从而达到减轻病人痛苦和提高病人依从性的目的。

从OM的发生部位看，血液肿瘤病人化疗后OM好发于颊、舌和唇部，较少发生于软腭、齿龈、硬腭和咽部，观察组与对照组在同一部位的OM发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。较少发生于软腭、齿龈、硬腭和咽部，这可能与局部组织的角化程度有关。GMCSF对所有部位不同程度OM的作用均优于替硝唑漱口液治疗，表明GM－CSF的作用与局部组织的角化程度无关。

本研究还发现，两组不同部位OM的愈合时间顺序相当，观察组愈合时间从快到慢依次是唇、齿龈、颊、咽、舌、软腭、硬腭，对照组则为唇、颊、舌、软腭、咽、齿龈、硬腭。唇部OM愈合最快，硬腭处的OM愈合时间最长。观察组愈合时间均短于对照组（P＜0.01）；同部位溃疡愈合时间比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

4 小结

GM－CSF悬液能有效地治疗血液肿瘤化疗所致的口腔黏膜炎，对不同部位、不同程度口腔黏膜炎的疗效均明显优于常规的替硝唑漱口液治疗。目前，GMCSF作为一种多效的细胞因子得到了人们越来越多的关注，它不仅在抗肿瘤、抗感染、疫苗和基因治疗上显示了良好的生物效应，而且在创伤和愈合。高胆固醇血症等疾病的治疗中显示了较好的应用前景。

［1］ 刘明红，朱霞明，沈静慧.异体造血干细胞移植相关口腔黏膜炎的护理对策［J］.中国实用护理杂志，2005，21（3）：43－44.

［2］ Sook－Bin W，Stephen T，Michacl M，et al.A longitudinal study of oralural uncerative mucositis in bone marrow transplant recipients［J］.Cancer，1993，72（5）：1612－1617.

［3］ 彭金莲，张秀兰，李春梅，等.碳酸氢钠联合氟康唑大剂量化疗致口腔黏膜炎保护作用的初步研究［J］.现代护理，2008，14（5）：650－651.

［4］ 王红艳，王蓓，张丽.化疗所致口腔炎的护理及其进展［J］.国外医学：护理学分册，2005，24（7）：323－324.

［5］ 程瑞杰，方勇.粒－巨噬细胞集落刺激因子与创面愈合［J］.中华医学杂志，2006，86（24）：1726－1727.