Copeptin的生物特性及与疾病的关系研究进展

曹芳英 朱智明

1895年发现的精氨酸加压素（arginine-vasopressin，AVP）具有缩血管、抗利尿和参与应激反应等多方面生理效应，但因半衰期短，体外测定困难使其临床应用受到限制。Copeptin即和肽素弥补了AVP的不足，而两者反映的病理生理信息相同，目前已将Copeptin代替AVP用于研究。近年来，研究发现Copeptin水平在急性心梗、心力衰竭、脑卒中、肺部感染、创伤及危重症患者中显著升高[1-4]，在疾病早期诊断和预后评价方面显示一定的临床价值。因此，Copeptin有望作为新的生物标志物用于临床实践。

1 Copeptin的生物特性

Copeptin于1972年由Holwerda发现，是神经垂体分泌的糖基化肽。分子质量为5 ku，由39个氨基酸组成，结构中包含一个富含亮氨酸的核心片段，是加压素原 （preprovasopressin）的裂解产物之一。加压素原含164个氨基酸，由Copeptin、神经垂体后叶素运载蛋白Ⅱ、AVP和信号肽组成，Copeptin位于羧基端。

AVP又称抗利尿激素，由9个氨基酸组成。其在下丘脑神经元合成，储存在神经垂体，经低血压、低氧、高渗、酸中毒和感染等刺激后由垂体释放入血。AVP的生理作用主要是调节渗透压、维持血流动力学稳定、收缩血管、调控内分泌和中枢神经系统。AVP有3种受体，V1a介导微小动脉收缩，V1b是内分泌效应受体，V2介导抗利尿作用。这些受体主要分布在腺垂体、胰岛和集合管等部位。另外，AVP与细胞内钙离子浓度、大脑某些特殊功能、体温调节和子宫肌层收缩关系密切。下丘脑-垂体-肾上腺（H-P-A）轴反映机体应激反应的能力[5-6]，AVP参与调节H-P-A轴。发生舒张性低血压时，AVP通过收缩血管、抗利尿等作用，使渗透压和心血管系统恢复稳态。Watanabe等[7]研究了行冠脉和左心室造影患者发现，舒张末容量指数和心搏量指数随血浆AVP水平升高而增加，表明AVP与心脏局部容量负荷有关。同时发现AVP水平与NYHA心功能分级呈正相关，与充血性心力衰竭指数呈负相关。因而确定血浆AVP水平可作为预测充血性心力衰竭发生和严重程度判断的指标。但AVP呈脉冲式分泌、结构不稳定且半衰期短，难以在外周血中检测到。

与AVP不同，Copeptin在体内外均十分稳定，可精确反映垂体分泌状态，免疫夹心法能准确测量其浓度[8]。Copeptin与AVP的关系类似于C肽和胰岛素。和皮质醇一样，Copeptin反映个体应激水平，不同的是Copeptin反映的是下丘脑和垂体水平，而皮质醇反映肾上腺水平[6]。有研究显示Copeptin比皮质醇更能精确地反映个体应激水平[1]。因此，目前将Copeptin作为AVP的替代指标。已发现多种生理和病理性刺激能促进Copeptin释放，如运动、疼痛、低血糖、低氧血症、酸中毒、休克、心脏病、卒中和感染，其中危重症的影响最大[8-9]。Katan等[1]研究发现Copeptin和急性病的严重程度及预后有很强的关联性，可作为疾病预后的预测指标。Copeptin代替AVP在单纯性低钠血症的病因诊断方面研究结果不一致[10-11]。目前已证实了Copeptin在判断脓毒血症、肺炎、下呼吸道感染（LRTI）、脑卒中和急性病等疾病预后的准确性。利用Copeptin判断预后时，需要考虑影响Copeptin水平的其他因素，包括刺激的严重程度以及某些先天性和后天性因素，例如年龄、合并症。Copeptin生理作用至今未明，目前推测可能与加压素原结构形成有关。Copeptin缺乏可能引起加压素原单体折叠不良，出现中枢性尿崩症。这种假说也能解释Copeptin缺乏后缩宫素前体稳定性增加的现象。对健康志愿者Copeptin水平研究显示，Copeptin正常生理范围为 （1～13.8）pmol/L，两性中位数比较，男性 vs女性（5.2 vs 3.7） pmol/L，存在性别差异（P<0.001）；但无年龄差异[9]。不同生理状态其水平有波动：进食时可升至生理上限，饮水后水平迅速下降至正常下限[9]。

2 Copeptin与心脑血管疾病

目前，急性心肌梗死（AMI）的诊断主要靠典型临床表现、心电图及心肌标志物。而心电图诊断ST段抬高性AMI的敏感性仅有50%～60%。尽管肌钙蛋白（cTn）具有高度特异性，被指南推荐为AMI诊断金标准，但AMI的早期诊断仍有困难，因为从发生胸痛到心肌坏死标志物释放入血需要一定时间。当发病时间超过4～6 h，即使连续动态测量cTn的结果为阴性也不能完全排除AMI，而其他标志物如肌红蛋白因特异性差，临床价值有限[12]。Khan等[12]对 980例AMI患者进行Copeptin检测发现其具有良好的预测预后价值。多项研究显示联合检测cTn和Copeptin能够早期、精确地识别非AMI的胸痛患者[2,13]。一项前瞻性研究结果表明，联合检测cTnT和Copeptin可提高AMI诊断准确性（灵敏度98.8%，特异度99.7%）[14]。Copeptin在AMI患者胸痛发生后立即升高，5 d内逐渐恢复至生理水平。一个小样本研究的冠心病患者Copeptin水平显示：病例组与对照组Copeptin水平分别为[（43.07±17.08）vs（11.13±5.73）pmol/L，P<0.01]，病例组患者接受经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）和支架植入术后第 1 天 Copeptin 水平可上升 60%[（68.71±16.81） pmol/L，P<0.005]；第3天和第7天Copeptin水平分别下降至[（38.82±19.00）vs（32.10±14.00）pmol/L]，且两者与治疗前相比，与对照组相比差异均有统计学意义[14]。神经激素激活在心脏病病理生理过程中起关键作用。有研究表明，AVP在应激反应和血栓栓塞过程中起重要作用，而后两者是急性冠脉综合征发病的关键因素[15]。但AVP在冠心病发病机制中的具体作用尚未明确。上述研究结果提示冠心病患者AVP系统被激活，特别是在经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）和支架植入术后，Copeptin可能是冠心病的危险因素之一[14]。同时，进一步分析发现 Copeptin水平与舒张压相关（r=0.53，P<0.01），与收缩压、空腹血糖（FBG）、血脂、左室射血分数（LVEF）、C-反应蛋白（CRP）及血钠无明显相关。糖尿病合并急性心肌梗死患者强化胰岛素治疗研究 （Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction， DIGAMI）2 显 示 ，Copeptin是心血管事件的独立预测因子[16]。Copeptin可作为早期判断AMI和慢性心力衰竭患者预后的可靠指标[12]。Tang等[17]研究显示心力衰竭患者Copeptin水平升高，控制Copeptin水平后心衰症状消失。死亡或再发心衰患者Copeptin水平明显增高，远期预后不良心衰患者Copeptin水平更高[18]。Saleem等[19]发现Copeptin水平增高与胰岛素抵抗有关，这可能是心血管预后不良的原因之一。Copeptin已被美国国家临床生物化学学院列为判断心脏功能的标志物之一。但目前Copeptin并未广泛用于临床。

脑卒中是长期致残的主要病因。有调查显示1990—2000年，冠心病死亡率明显下降，但脑卒中下降不明显[20]。既往的预后预测指标都不够精确。生物标志物可提高预后判断的准确性。有文献报道了CRP、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9、脑钠肽（BNP）与卒中预后和严重性之间的关系。但是这些研究没有分析标志物在预测模型中的作用大小[21]。例如美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）包含年龄、血压、吸烟、血脂异常、心力衰竭和梗死灶范围等变量。有研究将Copeptin作为变量纳入NIHSS后，结果显示能够提高NIHSS的准确性[1]。脑缺血时，H-P-A轴激活是首先能被测量的生理反应，H-P-A轴过度激活和神经内分泌失调可使脑缺血恶化，因而推测Copeptin可能是预测缺血性卒中预后的新指标。Urwyler等[22]发现缺血性卒中患者AVP水平升高，且和卒中的严重性相关，Copeptin水平升高提示功能恢复不良和死亡风险增加。Katan等[23]对362例急性缺血性脑卒中患者观察3个月后结果证实Copeptin是可靠的预测预后的标志物，其预测结果的准确性高于常规测量的实验室指标，如血糖、CRP、白细胞计数、血压和体温等。另一项神经节基底部自发性出血患者血浆Copeptin水平变化的研究发现，病例组血浆Copeptin水平显著高于对照组，Copeptin水平与血肿体积相关，可作为独立预测颅内出血患者死亡风险的指标[24]。另一项对303例蛛网膜下腔出血患者进行回顾性研究显示Copeptin能够良好地预测神经功能恢复情况和死亡率[25]。另外，Copeptin水平升高与脑损伤的严重性相关[3]。

3 Copeptin与呼吸系统疾病

目前，肺炎严重指数（PSI）是判断社区获得性肺炎（CAP）严重程度的金标准，临床医生主要根据PSI评分判断患者预后。一项包括PSI、降钙素原、CRP和Copeptin预测存活的多变量分析模型研究显示，PSI和 Copeptin均可作为独立预测预后的指标；联合Copeptin和PSI与单独PSI相比并不能增加预测的准确性[26]。需要强调的是，PSI只适用于CAP，而并非所有LRTI，同时它也只用于预测病死率而不包括再住院率和其他不良事件[26]。Muller等[26]观察到LRTI患者Copeptin水平较对照组明显升高，CAP患者水平最高；Copeptin水平与CAP严重程度呈正相关；死亡组Copeptin水平显著高于存活组。血培养阳性组较阴性组Copeptin水平更高。因此认为Copeptin可作为评估个体应激水平的指标，并能反映细胞炎症因子水平、LRTI严重程度和血流动力分布的表征。Boeck等[4]报道用序贯器官衰竭估计（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分表和Copeptin预测101例机械通气相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）患者生存分析的结果显示，SOFA评分和Copeptin水平在死亡组和生存组之间存在差异（P分别为 0.002和 0.017），死亡组Copeptin水平明显增高，但单次测量Copeptin的价值有限，推测Copeptin可能不能准确反映VAP患者的风险。在对慢性阻塞性肺疾病 （COPD）急性加重期患者的研究显示，Copeptin水平具有独立于年龄、低氧血症和肺功能损伤等指标的预测远期呼吸衰竭的价值[27]。Potocki等[3]研究结果证明Copeptin可作为独立预测急性呼吸困难短期病死率的指标。急性失代偿性心力衰竭导致的呼吸困难与其他病因性呼吸困难相比，其Copeptin水平显著增高。无论心衰出现与否，死亡组Copeptin水平高于生存组，Copeptin水平最高组患者死亡率最高。可能引起急性呼吸困难患者体内Copeptin水平升高的机制有：（1）心力衰竭时，心输出量下降导致动脉充盈不足，从而激活颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器，引起加压素释放增加；出现容量负荷过重和低钠血症时，加压素释放亦增加[28]。（2）COPD急性加重期机体缺氧加重，血管收缩效应增强，导致加压素释放增加。另外，持续性低氧血症导致加压素受体（V1）下调引起加压素代偿释放增多。（3）Copeptin水平升高可能与细菌感染和发热状态有关[3]。

4 Copeptin与代谢综合征

有研究发现以易疲劳、精力下降、易怒、情绪低落和敌意为典型临床表现的慢性心理压力与代谢综合征有关[29]。慢性心理压力患者AVP水平升高，AVP和AVP替代指标Copeptin均反映H-P-A轴的功能状态，而H-P-A轴与胰岛素抵抗和代谢综合征发病有关[28]。Saleem等[29]研究显示代谢综合征患者Copeptin平均水平高于对照组，Copeptin从8.0 pmol/L升至13.0 pmol/L，代谢综合征患病概率增加70%～100%，Copeptin水平和代谢综合征基础疾病病种数量呈正相关。Copeptin与肥胖及血脂异常存在独立的相关性。Enhorning等[30]研究了血浆Copeptin水平与糖尿病风险之间关系，结果显示Copeptin水平可独立预测糖尿病患者的风险。

5 其他

Benzing等[31]对167例早产儿在出生时和出生后3 d进行外周血浆的测定，结果显示Copeptin是评估围产期应激强弱的高度敏感标志物。一般情况下，Copeptin<5 pmol/L[8]，当血浆渗透压升高或脱水时，Copeptin浓度可增加5倍[32]。应激、缺血和败血症时血浆Copeptin浓度可增加5～100倍[5]。经阴道自然分娩的新生儿，其脐带血中的Copeptin浓度可增加至100～1 000倍[33]。PREVEND研究对7 593例患者进行尿白蛋白排泄率（UEA）检测，发现Copeptin水平与UEA呈正相关，UEA是一个有效的预测心血管性死亡和肾功能恶化的指标[34]。Copeptin水平与肾小球率过滤下降程度之间呈负相关（r=-0.14）[35]，具体机制不明，可能与加压素系统的慢性激活有关，V2受体持续刺激使肾血浆流量增加，肾小球长期处于高滤过状态，从而导致肾小球增生和出现蛋白尿。对健康志愿者研究显示，Copeptin水平与泼尼松呈剂量依赖性抑制关系，表明皮质醇影响Copeptin水平[36]。

综上所述，Copeptin作为一种潜在的新的生物标志物在疾病病情判断和诊疗方面具有重要的指导意义。理想的生物标志物应该能够提供疾病病因信息，利于早期发现并进行风险分级，指导治疗方案选择的同时监测疾病进展和治疗效果。虽然目前大量研究显示了Copeptin的临床运用前景，但Copeptin作为生物标志物用于临床实践仍存在许多不足之处。如（1）某些药物可抑制Copeptin的上调。（2）肾功能不全患者体内Copeptin水平增高[37]。（3）Copeptin没有特异性也不能单独用于风险评估。（4）可能出现假阴性和假阳性的结果。Copeptin的生理作用、在H-P-A轴中的作用和疾病发病中的具体机制以及相关的药物研发等尚待进一步深入研究。

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