注射用头孢替安与注射用氯诺昔康配伍稳定性考察

方宝霞，苏 翔，陆连英* ，朱 军，艾学勇

头孢替安是半合成的第二代头孢菌素，临床用于治疗敏感菌所致的感染。氯诺昔康为新型非甾体抗炎药，通过选择性抑制环氧化酶-2 活性达到抗炎、镇痛和解热作用［1-2］。目前，临床上常将盐酸头孢替安与氯诺昔康配伍用药，用以预防术后感染与术后镇痛。然而，此方法为经验性配伍用药，其配伍液是否稳定尚未见报道，且其安全性无确切的理论依据。因此，笔者根据临床用药浓度，参考有关文献［3-9］，采用高效液相梯度洗脱法考察室温下两药配伍液在0.9%氯化钠注射液中的稳定性，为临床安全、合理用药提供理论依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器 DIONEX UltiMate 3000 高效液相色谱仪(德国戴安)，包括UltiMate 3000 四元低压梯度泵、UltiMate 3000 二极管阵列检测器、Chromeleon 色谱工作站;pHs-3C 型酸度计(上海华侨仪表厂);AEU-210 电子天平(日本岛津)。

1.2 试药 注射用盐酸头孢替安(哈药集团制药总厂，批号:B201104312，规格:0.5 g/支)，注射用氯诺昔康(北京利祥制药股份有限公司，批号:11070551，规格:8 mg/支)，氯诺昔康对照品(中国药品生物制品检定所，批号:100663-200501)，头孢替安对照品(中国药品生物制品检定所，批号:130565-200501)，0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批号:A11052308-1)，磷酸二氢钾(广东汕头西陇化工有限公司，分析纯)，乙腈为色谱纯，水为新制注射用水，其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1色谱条件色谱柱:Sinochrom ODS-BP(250 mm × 4.6 mm，5 μm)。以乙腈(A)-0.05 mol/L磷酸二氢钾(B)为流动相。梯度洗脱程序:0 ～5 min，A 体积分数为12%;6 ～14 min，A体积分数为45%;15 ～21 min，A 体积分数为12%。流速:0.8 mL/min;柱温:30 ℃;进样量:20 μL;测定波长分别为261、382 nm。

2.2 对照品储备液的制备 分别精密称取头孢替安与氯诺昔康对照品适量，分别以流动相配制成浓度为520.0 μg/mL 头孢替安与212.0 μg/mL氯诺昔康对照品储备液，置4 ℃冰箱中保存备用。

2.3 测定波长的选择 在“2.1”项色谱条件下，通过二极管阵列检测器对头孢替安与氯诺昔康对照品溶液在200 ～600 nm 波长范围内进行全波长扫描，由二极管阵列检测器在200 ～600 nm 波长范围内的扫描图谱得知，头孢替安与氯诺昔康分别在261、382 nm 波长处有最大吸收。故将检测波长分别定为261、382 nm。

2.4 系统适用性试验 将上述对照品溶液等体积混合，在“2.1”项色谱条件下，进样20 μL，记录色谱图。在此条件下，头孢替安、氯诺昔康保留时间分别为6.8、12.7 min，头孢替安与氯诺昔康的色谱峰理论塔板数均＞3 000，分离度＞1.5，专属性良好，色谱图见图1。

图1 HPLC 色谱图

2.5 标准曲线的绘制 分别精密吸取头孢替安与氯诺昔康对照品储备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、5.0 mL 至10 mL 量瓶中，以流动相定容，混匀，制得不同浓度的头孢替安对照品溶液与氯诺昔康对照品溶液。分别取上述溶液20 μL，在“2.1”项色谱条件下进样测定。以峰面积(Y)为纵坐标、浓度(X)为横坐标绘制标准曲线，结果头孢替安回归方程为 Y头孢替安= 21.35 X头孢替安- 0.42 (r =0.999 7);氯诺昔康回归方程为Y氯诺昔康= 1.52 X氯诺昔康+0.21(r=0.999 5)。结果表明，头孢替安在26.0 ～260.0 μg/mL、氯诺昔康在10.6 ～106.0 μg/mL浓度范围内线性关系良好。

2.6 精密度试验 分别精密吸取104.0 μg/mL头孢替安对照品溶液与42.4 μg/mL 氯诺昔康对照品溶液各20 μL，重复进样6 次，测定峰面积，结果头孢替安与氯诺昔康峰面积的RSD 分别为1.15%、1.21%。

2.7 稳定性试验 配制头孢替安与氯诺昔康样品溶液，置于25 ℃下，分别于0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h，在上述色谱条件下进样20 μL，测定峰面积。结果头孢替安与氯诺昔康峰面积RSD 分别为1.35%、1.26%。说明头孢替安与氯诺昔康样品溶液在4 h 内保持稳定(n=6)。

2.8 加样回收率试验 取已知含量的注射用头孢替安与注射用氯诺昔康配伍液适量，精密加入高、中、低浓度的头孢替安与氯诺昔康对照品溶液适量，混匀，分别用纯化水分别稀释1 倍与100 倍，在“2.1”项色谱条件下测定，记录峰面积，并计算回收率，结果头孢替安与氯诺昔康的回收率分别为99.83%、99.52%，见表1。

表1 回收率试验结果(n=6)

2.9 配伍稳定性试验

2.9.1 配伍液的制备 取注射用盐酸头孢替安1.0 g 与注射用氯诺昔康8 mg，以注射用水溶解后加入0.9%氯化钠注射液中，定容至100 mL，摇匀，制得配伍液置于室温条件下保存。

2.9.2 外观与pH 值变化 取上述配伍溶液适量，室温条件下，在0、1、2、3、4、6、8 h 用纳氏比色管观察颜色变化并测定溶液的pH 值。结果见表2。

2.9.3 相对百分含量变化 在上述时间间隔，取上述配伍液适量，用纯化水分别稀释100 倍与1倍，在“2.1”项色谱条件下进样测定，计算配伍液中头孢替安与氯诺昔康的含量，以0 h 药物含量为100%，计算各时间点相对百分含量，见表2。

表2 注射用头孢替安与注射用氯诺昔康配伍后外观、pH 值及含量变化(%)

3 讨论

头孢替安的极性较强，具亲水性，在反相高效液相色谱法中，易被流动相洗脱;而氯诺昔康极性相对较弱，与固定相亲和力强，不易被洗脱，保留时间长，经反复测试流动性组成，无法在等度洗脱条件同时测定二者含量。为同时兼顾色谱选择性和分析时间等因素，最终确定“2.1”项梯度洗脱程序。在此条件下，头孢替安与氯诺昔康峰型较好，两色谱峰在较短时间获得很好的分离，理论塔板数高，符合含量测定要求。

注射用头孢替安与注射用氯诺昔康在0.9%氯化钠注射液中配伍后，在25 ℃条件下，混合液黄色澄明，未见气泡及肉眼可见的沉淀生成。经HPLC 法测定配伍液中两组分的含量，在8 h 内氯诺昔康含量无明显变化，头孢替安的含量呈下降趋势，8 h 含量为80.8%。配伍液pH 值随时间延长逐渐增大，溶液颜色随时间延长逐渐加深。综合试验结果，为保障临床用药安全，注射用头孢替安与注射用氯诺昔康在0.9%氯化钠注射液中可配伍使用，但应在4 h 内用完。

［1］ 方宝霞，陈富超，李鹏，等.氯诺昔康静脉联合用药在术后镇痛中的应用及评价［J］. 中国医院用药评价与分析杂志，2011，11(8):684-686.

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