脑动脉狭窄支架成形术后hs-CRP、IL-6水平变化及他汀类药物的干预作用

黄越冬 段金梅 莫建伟 向绍通

(广东省医学科学院 广东省人民医院老年病研究所神经内科，广东 广州 510080)

颅内外供血动脉狭窄是缺血性脑卒中的主要原因之一，血管内支架成形术已成为治疗颅内-外动脉狭窄的主要方法之一。但置入支架存在血栓形成、脑出血、再狭窄以及过度灌注等并发症。其中20%～30%的金属裸支架置入患者在6个月内发生支架内再狭窄(ISR)〔1〕。3-羟基3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂即他汀类药物在缺血性脑卒中二级预防中的有效性已得到公认，而且他汀类药物具有抑制平滑肌细胞增殖移动、改善血管内皮功能、抑制炎症反应等多向性效应。本研究通过分析他汀类药物对颅内外动脉狭窄支架置入术后超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)的影响，间接了解这类药物对ISR中炎症环节的抑制作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年6月至2011年4月在我科住院的症状性及非症状性脑血管狭窄并行血管内支架成形术治疗的患者68例，其中男 50例，女 18例，年龄 63～83〔平均(69.5±9.2)〕岁。68例患者随机分为两组，治疗组34例，对照组34例。全部入选患者术前均经头颅MRA/CTA及全脑血管造影(DSA)检查，明确病变血管的结构以及侧支循环状况，并除外合并存在的颅内肿瘤或动静脉畸形(AVM)。血管狭窄的测量方法采用北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验(NASCET)。脑动脉狭窄血管内治疗的入选标准及排除标准符合2005年介入神经放射诊断治疗规范缺血性脑血管病介入治疗要求〔2〕。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者年龄、性别、合并其他疾病、颅内外病变分布等均无显著差异。见表1。两组患者支架置入前5 d开始口服两种抗血小板药物，阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，1次/d;治疗组同时加用阿托伐他汀20 mg/d。所有患者按照指南标准，根据病变部位选择自膨式支架或球扩式支架，由同一组医师完成造影及血管内治疗，以支架完全覆盖斑块，重要穿支保留，残存狭窄率＜20%为技术成功。术后用药同术前，维持6个月，然后减量为服用阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg维持。

表1 两组患者一般资料比较〔n(%)，n=34〕

1.2.2 观察指标 ①生化指标:入院时及血管内治疗术后1 d、3个月、6个月后分别检测血清IL-6和血浆hs-CRP水平。IL-6试剂盒由法国Diaclone公司提供。hs-CRP试剂盒由加拿大Beckman公司提供，正常范围0～7.44 mg/L。同时检测血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、肝、肾功能。②术后随访:术后常规随访3、6个月。同时行头颅MRA/CTA或全脑DSA，记录患者缺血性脑卒中、支架术后再狭窄、靶血管血运重建、死亡等事件发生情况。支架术后再狭窄概念:以管径丢失≥50%为有意义。

1.3 统计学方法 应用SPSS12.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验;计数资料用百分率表示，组间比较用χ2检验。

2 结果

2.1 临床随访结果 两组患者共植入支架84枚，治疗组44枚，对照组40枚，术后成功率100%。治疗组无ISR事件、再次靶血管血运重建及死亡病例。对照组同期发生ISR事件4例(占植入支架的10.0%)，无靶血管病变再次血运重建及死亡病例。治疗组ISR事件发生率与对照组比较差异无统计学意义(χ2=2.678，P ＞0.05)。

2.2 两组患者炎症指标变化 两组患者基线血清hs-CRP及IL-6差异均无统计学意义(P＞0.05)。血管内治疗术后24 h血清hs-CRP及IL-6较术前明显增高(P＜0.05)，对照组较治疗组增高更明显(P＜0.05);术后3个月、6个月两组患者血清hs-CRP及IL-6均有下降，但治疗组下降较对照组更明显(P＜0.05)。见表2。

2.3 不良反应 所有患者均完成6个月标准治疗，治疗组疲乏、恶心2例，未见肌酶升高、肌痛、肌病及肝、肾功能异常。

表2 两组术前及术后24 h、3、6个月血清hs-CRP及IL-6水平比较(x ± s，n=34)

3 讨论

血管ISR的发生机制被认为与球囊排空以后的血管弹性回缩、血管损伤以后的内膜增生以及晚期负性重塑有关。新生内膜的形成是由包括炎症反应，血小板活化，平滑肌细胞移动和增殖，内皮愈合，细胞外基质加工，新生血管形成等一连串的分子和细胞学事件所触发〔3〕。血管内超声和尸体解剖揭示，在支架置入后1个月内动脉壁的炎症反应是主要的组织发现，主要由组织细胞、淋巴细胞、肉芽组织以及中性白细胞组成。炎症反应程度和支架内新生膜的数量有密切的相关性。Brasen等〔4〕发现冠状动脉支架植入术后包括CRP、IL-6、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、可溶性CD40配体(sCD40-L)在内的临床炎症标志物与ISR有关。而hs-CRP和IL-6作为普遍的炎症标记物，同时被认为是缺血性脑血管病中可靠的、重要的危险因子标记物。

本研究结果表明，血管内支架成形术后血清hs-CRP及IL-6含量显著升高，与文献报道一致〔5〕，支持hs-CRP等参与了支架成形术后的炎症反应过程，考虑与球囊、支架机械性扩张引起的血管内膜损伤有关。斑块破裂、内皮细胞受损后，巨噬细胞活化分泌细胞因子IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，刺激并诱导肝脏合成急性期蛋白，如CRP等，使炎症效应进一步扩大。Li等〔6〕在观察肾动脉植入支架引起炎症反应过程中，发现金属裸支架作为异物，还可以引起敏感人群持续的炎症反应，由此引起内膜增生和ISR的发生。本研究同样提示支架本身或内膜的重塑过程可能是术后炎症反应持续存在的重要因素。由此可见血管内介入治疗后可在较长时间内存在一定程度的炎症反应，并可推测炎症强度与ISR相关。因此，阻断炎症因子的生物学效应可能是预防ISR发生的一个治疗靶点。

他汀类药物具有强有力的抗炎功效，能够抑制许多炎症因子的表达，降低血清炎症标志物，对炎症反应过程各阶段有抑制作用，如降低CRP浓度、抑制白细胞-内皮细胞黏附和影响炎症因子产生等〔7，8〕。有研究显示，阿托伐他汀治疗组急性冠脉综合征(ACS)患者的CRP降低34%，并且该效应独立于他汀类降低LDL-C的作用〔9〕。施中平等〔10〕报导阿托伐他汀能降低代谢综合征患者体内部分炎症因子水平，提示阿托伐他汀能降低术后炎症因子水平，减轻支架后血管内皮急慢性炎症损伤。

尽管本文显示脑血管狭窄患者支架植入术后存在炎症因子变化，他汀类药物有降低炎症水平的作用，并推测他汀类药物可能通过抑制炎症反应，从而减少ISR发生;但在6个月随访中治疗组ISR事件发生率与对照组并无显著差异。出现这种情况考虑ISR除与炎症有关外，同时也与患者情况、基因等多因素有关;同时，研究样本量少，观察到的ISR病例少，也限制了进一步分析。今后将扩大样本量观察，以进一步阐明炎症强度、持续时效等因素对ISR的影响，为他汀类药物有效干预提供确切依据。

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10 施中平，林 斌，王 军.阿托伐他汀对代谢综合征患者部分炎症因子的影响〔J〕.实用医学杂志，2010;26(19):3625-6.