干扰素α个体化治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的效果分析

范晓宁

（深圳南山区人民医院感染科，深圳 518067）

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种世界性疾病[1]，HBeAg阳性慢性乙型肝炎是指血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。患者感染时间过长，在一定程度上免疫耐受，因此在接受治疗时所需的应答时间也有差异，这就要求在治疗过程中设定个体化疗程，干扰素α个体化治疗具有较大的临床价值，在此次研究中，本院针对48例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病患接受干扰素α个体化治疗的效果进行分析，现报道如下。

表1 48例患者不同应答情况基本资料对比

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2008年1月至2010年12月收治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48例。其中男28例，女20例，患者年龄为20～60岁，平均年龄为31.6岁。

1.2 入选标准

全部患者均血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，病程超过半年；血清ALT超过正常值3倍，低于10倍，且持续3～6月；HBV DNA定量＞10×5copies/mL；无黄疸。患者入选时无HDV、HCV、HIV等病毒的合并感染，3个月内未进行抗病毒或免疫调节治疗，自身没有血液系统疾病、恶性肿瘤或免疫性疾病，符合HBeAg阳性慢性乙型肝炎确诊条件。

1.3 治疗方法

对48例患者进行皮下注射用药，重组人干扰素–α1b，每2日1次，每次50μg。对于轻度患者进行诱导治疗，在第2、3、4周每日注射1次，诱导治疗后，每2日1次。以12周、24周及48周为时间点，治疗12周时HBV DNA定量转阴（＜10^3copies/mL）为早期应答，在患者进行治疗24周后，HBV-DNA定量下降少于2log则做无效处理，停止用药，治疗48周时根据患者受药性及应答情况决定停药或进行继续治疗。若在24周时患者没有完全效应，但HBeAg转阴或HBV DNA水平比治疗前明显降低，则可继续进行治疗，在患者得到完全效应后，继续巩固治疗12周。

1.4 观察指标

前3个月进行肝功能及血常规检测，每月1次，后每3个月1次。HBV DNA水平、HBeAg、HBsAg、抗–HBe、血糖、甲状腺功能、心电图等项目每3月检测1次。治疗结束后，3个月、6个月、1年、3年对以下项目进行检测：肝功能、AFP、HBV DNA、腹部B超及HBV血清标志物。

1.5 疗效评定

无应答：HBV免疫标志与HBV DNA定量均无改善；部分应答：肝功能完全恢复，检测不到HBV DNA，但HBeAg血清学无转换；完全应答：肝功能完全恢复，检测不到HBV DNA，HBeAg血清学有转换。

1.6 复发随访

持久应答：治疗结束后，在3个月、6个月、1年及3年的复查时，疗效不变，无复发病征。复发：治疗结束时，达到应答标准，但在之后时间段进行复查时，肝功能再次出现异常，HBV DNA再次增高。

1.7 统计学方法

全部数据采用SPSS13.0统计学软件进行处理，计量数据以±s表示，以配对t进行检验，计数资料比较采用χ2进行检验，均以P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同应答状况患者对比

不同应答状况患者基本情况比较见表1，其中无应答、部分应答、完全应答患者间的年龄与干扰素疗程差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 应答情况对比统计

48例患者在不同疗程过程中干扰素α个体化治疗的效果如表2所示。治疗结束时早期应答者30例，应答率62.5%，完全应答者22例（45.83%），部分应答者8例（16.67%），无应答患者18例（37.5%）。2例患者疗程结束后HBsAg阴转。

2.3 疗程结束后随访情况

在48例患者进行干扰素–α1b个体化治疗后，随机回访早期应答者30例，其中复发患者8例（26.67%），在22例完全应答患者中，复发1例（4.54%），在8例部分应答患者中，复发6例（75%），6名患者均为1年内复发，其中6个月复发2例，1年内复发4例。2例阴转患者未见复发，治疗后无病情加重病例。

3 讨 论

在慢性乙型肝炎治疗中使用干扰素α已经很多年了，但治疗效果在不同个体身上差异较大，影响其疗效的因素较多，资料显示，干扰素α治疗HBeAg阳性患者的应答率在30%～45%间，其效用与病患的基础免疫力与干扰素α激发免疫的效果有密切关联，因此6个月的时间难以使免疫应答得到充分的激发，只有较长的疗程才能持续抑制病毒的衍生[2]。

本研究中，对无应答、部分应答、完全应答患者的基本资料分析发现，患者的年级与疗程的差异具有统计学意义，其中疗程长、年纪小的患者应答率较高，2例阴转患者也属于这一类型患者，其他研究显示，疗程的长短对干扰素α治疗效果有一定影响，疗程越长，效果越明显。

干扰素α对慢性乙型肝炎的治疗中获得完全应答患者远期疗效也较好。在台湾的一项研究中，研究者对230例应用干扰素α进行治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者进行了1～16.8年的随访，结果发现HBeAg血清转换患者在肝硬化与肝癌的发生率上有明显的降低。本研究中，对全部患者进行了1～7年的跟踪随访，结果发现22例完全应答患者中，仅有1例复发，复发率为4.54%。而在8例部分应答患者中，有6例复发，这与治疗结束后患者未能获得HBeAg血清转换有关，远期复发率极高，并且大多于1年内复发，较多发生于大龄患者。干扰素α治疗有应答患者者，3年后均无复发情况。在随访的过程当中，也未发现有肝硬化或肝癌患者。应用干扰素α的治疗过程当中，患者ALT升高也同样被认为是可预测病毒学应答。相关试验显示，ALT的突然升高更容易发生HBeAg血清转换。本研究中48例阳性慢性乙型肝炎患者在应用干扰素α进行治疗，有短暂出现ALT升高患者完全应答率明显较高，大概出现在第2个月，也有少数患者发生于第6个月或第8个月，之后出现HBV DNA下降与HBeAg的消失。这表明干扰素α在治疗中，在激发免疫时间上，可能存在着一定的个体差异。应用干扰素α个体化治疗，获得完全应答患者从疗效上来看仍具有一定的局限性，但长期的随访效果较好，HBeAg血清转换即为治疗的终点，远期疗效显著，复发率较低。因此，对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者进行治疗，只要具备了抗病毒的适应证，仍然应当把干扰素α作为治疗的一线药品。特别是对于年轻患者，在没有干扰素禁忌证的情况下，应当首选干扰素α进行治疗，接受个体化的疗程，能有效减少复发情况，达到血清转换的免疫控制。

但在使用干扰素α的过程中会出现某些不良反应，其表现及相应措施如下[3]：①流感样症候群多表现为头痛、发热、肌肉酸痛与乏力、寒战等，干扰素α可于睡前注射，也可同时以解热镇痛药物口服，以便流感样症状的缓解。随着疗程的进展，该类症状能够逐渐的减轻或者完全消失；②一过性骨髓抑制多呈现出外周血白细胞与血小板的减少。当中性粒细胞的绝对计数低于1.0×109/L，血小板数不足50×109/L，则应降低干扰素α的剂量；1～2周后进行复查，如有恢复，则可逐渐增加到原有剂量。当中性粒细胞的绝对计数低于0.75×109/L，血小板数不足30×109/L，则应当立即停止用药。对于中性粒细胞有明显降低的患者，可尝试应用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行治疗；③精神异常方面多表现为妄想症、重度焦虑及抑郁等精神病的症状。因而，早使用干扰素α之前，必须对患者精神状况进行评估，在治疗过程当中也应当进行密切的观测。抗抑郁药物一般可有效减轻和缓解此类的不良反应，但是对于症状严重的患者，则应停用干扰素α。④干扰素α可对于自身抗体与自身的免疫性疾病的产生有诱导作用，主要有抗甲状腺抗体、抗胰岛素抗体以及抗核抗体。在大多数的情况下，无明显的临床症状与表现，一部分患者可能出现糖尿病、甲状腺疾病、血小板减少、系统性红斑狼疮样综合征、白斑、类风湿性关节炎和银屑病等，情况严重患者则应当立即停药。⑤其他不良反应少见，主要包括肾脏损害、心血管并发症、间质性肺炎、听力下降与视网膜病变等，如出现上述反应，则应当立即停止应用干扰素α治疗。

[1] 辛杰晶,潘修成,毛娟娟,等.α-干扰素治疗慢性乙型肝炎患者外周血调节性T细胞比例及单核细胞程序性死亡受体-1配体表达的变化及意义[J].徐州医学院学报,2011,31(3):163-165.

[2] 杨霞.α-2b干扰素+乙肝健治疗慢性乙型肝炎临床疗效分析[J].航空航天医学杂志,2011,22(10):1204-1241.

[3] 刘景妨,刘景艳,崔洪岭,等.慢性乙型肝炎干扰素抗病毒应答停药后复发的治疗[J].中国医学创新,2011,8(32):24-25.