低频重复经颅磁刺激合并文拉法辛治疗难治性抑郁症的对照研究

巩秀芹

山东省胜利石油管理局胜利医院，山东东营 257055

难治性抑郁症（treatment resistant depression，TRD）占抑郁障碍的20%～30%，患者抑郁症状迁延难愈，发病和住院次数明显增多，是目前精神医学面临的难题和研究热点之一[1]。重复经颅磁刺激（rTMS）目前多数临床研究集中在对TRD的治疗上，研究认为无论高频还是低频rTMS刺激对TRD都有肯定疗效[2-3]。本研究采用低频rTMS合并文拉法辛治疗TRD，并与单用文拉法辛作对照，探讨rTMS对TRD的疗效及安全性，现报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年3月～2011年6月我院门诊及住院患者47例。入选标准：均符合CCMD-3抑郁发作的诊断标准；至少经过两种不同药理机制的抗抑郁药足量、足疗程治疗（＞6周）而疗效不佳者；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥18分；年龄18～59岁；自愿参与，并于实验前签署知情同意书。排除标准：严重躯体疾病患者；脑器质性精神障碍、精神活性物质所致精神障碍、脑内靠近刺激线圈有金属材料者；妊娠、哺乳期妇女；癫痫者。按随机数字表法将47例患者分为研究组（n=24）和对照组（n=23）。 研究组：男 11例，女 13例；年龄（38.25±9.79）岁；病程（5.21±3.55）年；受教育时间为（10.75±3.09）年。对照组：男 12 例，女 11 例；年龄（36.87±12.32）岁；病程（5.69±3.37）年；受教育时间为（11.15±3.38）年。 两组一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究组给予rTMS合并文拉法辛治疗，对照组给予文拉法辛单药治疗，疗程为6周。

1.2.1 r TMS治疗方法 磁刺激器型号为MagproR30，配置MCB70“8”字形刺激线圈。研究组给予1 Hz低频刺激，部位为右侧前额叶背外侧，强度为100%MT，每日1 500次刺激，每周5次治疗，治疗时间为6周。

1.2.2 给药方法 两组均给予盐酸文拉法辛缓释胶囊单药治疗（商品名：怡诺思，惠氏制药），起始剂量75 mg/d，最大治疗剂量 225 mg/d；平均治疗剂量研究组为（159.38±50.98）mg/d，对照组为（153.26±52.93）mg/d，组间比较差异无统计学意义（t=0.403，P＞0.05）。如有睡眠障碍者可短期合并苯二氮卓类药物治疗，用药时间不超过2周。

1.3 疗效及安全性评价

于治疗前及治疗后第1、2、4、6周末采用HAMD量表评价疗效。以HAMD减分率评定疗效：≥75%为痊愈，74%～50%为显著进步，49%～25%为进步，＜25%为无效；有效率＝（痊愈+显进+进步）/总例数×100%。检查一致性测验Kappa值 ＞0.88，一致性良好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 10.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

研究组痊愈5例，显著进步7例，进步4例，无效8例，有效率为66.67%；对照组痊愈2例，显著进步4例，进步2例，无效15例，有效率为34.79%；研究组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.778，P ＜ 0.05）。

2.2 两组治疗前后HAMD评分比较

由表1可见，研究组从治疗后第1周、对照组从治疗后第2周起HAMD总分与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。治疗2、4、6周两组HAMD总分比较，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 两组不同时间HAMD评分比较（x±s，分）

2.3 两组安全性比较

研究组发生不良反应9例（37.50%），其中，恶心、食欲减低4例，失眠3例，便秘2例，头痛、口干、血压升高、谷丙转氨酶升高各1例；对照组发生不良反应8例（34.78%），其中，恶心、食欲减低4例，失眠2例，口干、便秘、性功能障碍、眩晕及血压升高各1例。经检验，两组间不良反应发生率差异无统计学意义 （χ2=0.038，P＞0.05）。以上不良反应均程度轻微，多在治疗初期出现，经对症处理或观察，在治疗期间或结束时多减轻或缓解。研究组患者治疗前后脑电图检查均正常，观察期间无癫痫发作。

3 讨论

文拉法辛主要通过抑制神经元突触前膜去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的再摄取，增强中枢突触间隙的NE及5-HT功能而发挥抗抑郁作用。研究显示，其抗抑郁疗效优于5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），对SSRIs治疗无效者换用文拉法辛疗效确切[4]。rTMS治疗抑郁症主要采用两种方式：一种是高频（＞5 Hz）刺激左侧前额叶背外侧部位，另一种是低频（≤5 Hz）刺激右侧前额叶背外侧部位。多项研究认为，rTMS对难治性抑郁症有一定的疗效[2-5]。最近美国FDA也批准了高频左侧rTMS用于难治性抑郁症的治疗[6]。Fitzgerald等[7-8]研究认为，两种治疗方式对难治性抑郁的疗效并无明显差异，而低频右侧治疗具有更低风险及更好的耐受性，进而提出低频右侧可能是更佳的治疗方式。因此，本次研究选取了低频右侧rTMS治疗方式，探讨其对TRD的疗效及安全性。

本研究结果显示，低频右侧rTMS合并文拉法辛治疗能显著缓解抑郁症状，有效率达到66.67%，明显高于单用文拉法辛的34.79%（P＜0.05）；合并rTMS治疗起效较快，治疗2周研究组对抑郁症状的缓解显著优于对照组，治疗4周及6周末疗效差异更加显著（P＜0.05或P＜0.01），提示文拉法辛合并低频右侧rTMS治疗抗抑郁效果显著优于单用文拉法辛。整个研究期间患者治疗药物相同，治疗剂量两组间无显著性差异（P＞0.05），疗效差异应为低频右侧rTMS的增效作用所致，与Jhanwar等[9]研究结论一致。

一过性头痛是rTMS治疗最常见的不良反应，研究期间研究组仅有1例出现，次日缓解，无需特殊处理，其余均为文拉法辛常见的不良反应，如恶心、食欲减低、口干、便秘、血压升高等，两组间不良反应发生率无显著性差异（P＞0.05），无患者因为治疗的不良反应而退出治疗。目前人们最为关注的是rTMS治疗是否会诱发癫痫发作。本研究期间观察所有患者均无癫痫发作，治疗前后脑电图检查均无异常。Anderson等[10]研究中rTMS给予最大刺激总量达到12960次/d（38880次/周），远超本研究的日、周刺激总量，未观察到明显副反应，可见rTMS具有较好的安全性。

综上所述，低频右侧rTMS对治疗难治性抑郁症有增效作用，起效快，安全性高，可作为治疗难治性抑郁症患者的一种新的有效途径，值得临床推广应用。

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