以听神经病为首发病伴周围神经病家系的听力学及遗传学特征分析*

齐悦 兰兰 史伟 张秋静 纵亮 李娜 王大勇 李倩 王秋菊

·临床研究·

以听神经病为首发病伴周围神经病家系的听力学及遗传学特征分析*

齐悦1兰兰1史伟1张秋静1纵亮1李娜1王大勇1李倩1王秋菊1

目的 分析以听神经病为首发病伴周围神经病家系的临床听力学及遗传学特征。方法 对3个以听神经病为首发病伴周围神经病的家系进行病史采集、专科体检、听力学检查及相关的神经系统检查，从患者的临床表型、听力学检测、家系谱图及家系遗传学特征进行分析。结果 3个家系中的患者均以听神经病为首发病，其中，2个家系中的患者伴发Charcot－Marie－Tooth（CMT）综合征、1个家系中的患者伴发运动神经元病。3个家系中患者的表型特点均为青少年期发病的低频下降为主的双侧感音神经性聋，多伴局部感觉及运动障碍。家系谱分析显示两个伴发CMT综合征家系分别具有常染色体隐性及X连锁隐性遗传特征，而伴发运动神经元病家系则表现出常染色体隐性遗传特征。结论 部分听神经病可表现为周围神经病的首发病，青少年期发病，双耳低频下降型感音神经性聋；具有为常染色体隐性或X连锁隐性遗传特征。

听神经病； 周围神经病； 家系； 表型； 遗传病

听神经病是一种由内毛细胞和听神经突触和／或听神经功能不良所致的听觉障碍，有特殊临床表型和听力学特征，又称听神经病谱系障碍［1］。听神经病可分为非综合征型和综合征型，非综合征型听神经病多见，表现为单纯听觉障碍不伴其他神经系统病变，而综合征型听神经病可伴发其他神经系统病变，具有多系统综合征表现［2］。听神经病的病因复杂，遗传因素对听神经病的发病起着重要的作用。自1999年发现第一个听神经病相关基因OTOF［3］以来，迄今为止，报道的综合征型听神经病涉及10余种综合征，发现的相关基因有PMP22基因、MPZ基因、OPA1基因、NDRG1基因、TMEM126A基因、FXN基因、WFS1基因、GJB1基因、TIMM8 A基因以及线粒体遗传的MTND4（11778mtDNA）基因等，但综合征型听神经病的表型复杂、个体特异性差异大，明确诊断的病例数远远少于非综合征型听神经病，故其致病基因突变的鉴定存在较大的局限性。目前发现的综合征型听神经病中散发病例居多，国际上报道的综合征型听神经病家系仅10余个，在这些家系中明确鉴定出致病基因突变的更为少见，因此对综合征型听神经病的遗传学研究亟需进一步的深入。

与散发病例相比，家系研究在对致病基因的定位、鉴定及克隆等方面均具有特别的优势，本研究报道的在中国人群中发现的3个综合征型听神经病家系，患者均以听神经病为首发病伴周围神经病，现对各家系进行临床表型及遗传学特征分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象为中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科研究所确诊的3个综合征型听神经病中国大家系，AN0804895家系来自山东省、AN0702703家系来自吉林省、AN0602423家系来自山西省，其间均无血缘关系，为相互独立的家系。3个家系中的患者共包括5名男性，3名女性。除1名已故女性患者外，对其它所有患者均进行了详细的病史采集、系统的耳鼻咽喉专科检查、听力学检查及神经系统的相关检查。对该项目的伦理论证由解放军总医院伦理委员会认可。在患者自愿的前提下，签署知情同意书后，留取10～20 ml外周静脉血血样，用于提取基因组DNA并入库－20℃保存，为下一步的致病基因的定位研究做准备。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集 由耳鼻咽喉科医师进行病史采集，包括：①一般情况（姓名、性别、年龄、籍贯、发病年龄）；②现病史：言语发育状况，听力损失程度，是否有听力波动、是否伴有眩晕、耳鸣、其他综合征型表现；③既往史：是否有头部外伤史、斜颈史、耳毒性药物使用史、新生儿期听力损失高危因素；④详细的家族史。

1.2.2 听力检查 应用GSI－61型临床听力计进行纯音测听；应用IHS3099 Smart EP测试仪进行听性脑干反应、耳蜗微音电位、耳蜗电图及听性稳态反应检查；采用IHS3099 Smart EP测试仪，10D OAE Probe插入式耳机行DPOAE检查；应用GSI33型中耳分析仪进行声导抗检查；应用GSI－61型临床听力计，以言语信号作为刺激声，进行言语识别率检查。

1.2.3 家系系谱图绘制及遗传学方式特点分析绘制家系系谱图，根据家系成员的发病特征对各家系遗传方式的特点进行遗传学分析。

1.3 听神经病诊断标准：①纯音测听表现为轻度至重度感音神经性听力损失；②言语识别率与纯音听力不成比例的下降；③镫骨肌声反射不能引出或反射阈升高；④ABR不能引出或者重度异常；⑤耳声发射正常或轻度改变，对侧白噪声刺激抑制失败；⑥颞骨CT扫描或颅脑MRI未见异常。

2 结果

2.1 家系的临床表型特征 3个家系中患者均为语后聋，言语发育状况尚可，以典型听神经病症状为首发，伴周围神经病表现，如共济失调、感觉运动障碍、视力下降等，发病年龄11～22岁，平均15岁。除2名患者在幼年时曾用过庆大霉素外（但与发病时间无明显关联），其余患者均无明确的耳毒性药物应用史，无噪声接触史、外伤史，无孕期或新生儿期听力损失高危因素，不伴眩晕，但有耳鸣，鼓膜完整，标志正常，耳廓或外耳道未见异常。

AN0804895家系 山东省4代大家系，兄妹2人患病，诊断为以听神经病为首发的CMT综合征，患者均表现为典型的听神经病症状，且伴有耳鸣，足部感觉障碍及运动障碍。先证者（IV11）24岁，男性，22岁时发现言语识别力下降，轻度听力损失伴耳鸣，足部有麻木感并走路不稳。其妹妹（IV12）18岁，表型相似，12岁时发病，左耳重度听力损失，右耳中重度听力损失，且走路不稳更为明显。

AN0702703家系 吉林省4代大家系，患者为姐弟2人，诊断为以听神经病为首发的运动神经元病，表现为典型的听神经病症状，伴耳鸣、视力下降、肌无力等症状。先证者（Ⅲ8）23岁，男性，双耳听力损失严重，13岁时开始听力下降，伴耳鸣及视力下降、双下肢无力、走路不稳且肌萎缩明显，累及呼吸肌后死亡。其姐姐（Ⅲ7）31岁，11岁时出现听力下降及耳鸣、视力下降，症状较轻。

AN0602423家系 山西省4代大家系，4人患病，3名男性，1名女性，诊断为以听神经病为首发的CMT综合征，表现为典型的听神经病症状，双耳感音神经性听力损失，伴耳鸣、肢体感觉障碍、肌张力低下等。先证者（Ⅲ9）36岁，男性，双耳重度听力损失，14岁时出现听力下降，伴耳鸣及四肢末梢神经感觉异常，双侧肌张力低下，肌电图检查示双侧正中神经及胫神经均未引出反应。其兄（Ⅲ1）16岁时发现明显听力障碍伴耳鸣，言语识别能力差，走路不稳，肌电图检查示左腓肠神经未引出反应。先证者弟弟（Ⅲ11）11岁时发现言语识别力差，16岁时发现轻度听力下降，平衡能力差，肌电图检查示双侧胫神经未引出反应。该家系中女性患者已故，家系其他成员诉其具有类似临床表型。

2.2 听力检查结果 纯音测听3个家系中的7例患者14耳听力损失程度（以0.5、1、2、4 k Hz平均气导听阈计算）不等，其中，轻度2耳，中度5耳，重度3耳，2例4耳125、250 Hz有轻度听力损失，但0.5～4 k Hz PTA在正常范围。14耳的平均听阈为41.2 dB HL，左右耳听阈无明显差异。听力图类型：9耳以低频下降型为主，4耳为全频下降型，1耳为低中频下降型。

鼓室导抗图：14耳中A型12耳，As型和Ad型各1耳。4人镫骨肌声反射不能引出，3人个别频率可引出但反射阈明显升高。

ABR：14耳均为100 dB HL未引出波形。

14耳DPOAE及CM均正常或基本正常。

言语识别率均表现为与纯音听阈不相符的下降。6人（12耳）接受耳蜗电图检查，除2耳仅见－SP外，其余10耳－SP／AP平均值为0.7。

2.3 家系系谱图及家系遗传学特征 AN0804895家系系谱图（图1）与AN0702703家系系谱图（图2）十分类似，都具有常染色体隐性遗传的特征：父母均为表型正常的常染色体致病基因杂合突变的携带者，其后代患者因纯合突变致病，男女患病机会均等，多为散发或隔代遗传，且患者子女中一般不发病，不出现连续传递现象。AN0602423家系系谱图（图3）具有X染色体隐性遗传的典型特征：致病基因位于X染色体，杂合时并不发病，系谱表现为男性患者远多于女性患者，而且致病基因频率越小，男女发病率差异越大，甚至极少见到女性患者；父亲正常、母亲为携带者时，儿子有1／2机会患病，女儿无患病风险，但有1／2为携带者；多为散发或隔代遗传。

图1 AN0804895家系系谱图

图2 AN0702703家系系谱图

图3 AN0602423家系系谱图

3 讨论

Starr［1］按病变部位将听神经病分为3种类型：①听觉神经病变型（突触后型）；②听觉突触病变型（突触及突触前型）；③非特异型听神经病变。目前研究认为，脱髓鞘病变累及听神经可导致听觉神经病变型听神经病，此外，神经脱髓鞘病变也是多种神经系统疾病的致病原因。脱髓鞘病变发生于神经系统的不同部位，可以表现出不同的临床表型，如髓鞘减少和脱髓鞘是腓骨肌萎缩症（CMT）的致病原因，而大脑皮层脊髓束和大脑皮层脑干束的髓鞘脱失和变性可导致运动神经元病。

近年来，伴周围神经病变的综合征型听神经病诊断率不断提高，已发现了多种综合征型听神经病，如Friedreich’s共济失调、腓骨肌萎缩症、常染色体显性遗传视神经萎缩（ADOA）、常染色体隐性遗传视神经萎缩（AROA）、Wolfram综合征、Mohr－Tranebjaerg综合征（DDON／MTS）、Leber遗传性视神经病（LHON）等多种综合征，这些综合征多为单基因遗传病，遗传因素起到了极其重要的作用。

本研究中，3个以听神经病为首发病伴周围神经病变的中国大家系中，患者均表现为青少年期发病的双侧感音神经性听力损失伴感觉、运动神经功能障碍的综合征。其中，以听神经病为首发病伴Charcot－Marie－Tooth（CMT）综合征的2个家系，系谱图分别表现出常染色体隐性遗传特点和X染色体隐性遗传特点，1个以听神经病为首发病伴运动神经元病的家系表现出典型的常染色体隐性遗传特点。腓骨肌萎缩症（CMT）是人类最常见的周围神经系统遗传性疾病之一，运动神经和感觉神经常同时受累［4］，临床上分为多种亚型，其中常染色体显性遗传居多，也可呈常染色体隐性或X－连锁显性遗传或隐性遗传。NDRG1是常染色体隐性遗传的CMT综合征4D亚型的致病基因［5］，而GJB1（Cx32）则可导致X染色体遗传的CMT［6］，可呈显性及隐性遗传。运动神经元病是以损害脊髓前角、桥脑延脑颅神经运动核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病，儿童发病多为遗传性，主要呈常染色体隐性遗传。SOD1基因［7］是关于运动神经元病研究最深入的基因，可表现为常染色体显性或隐性遗传。

NDRG1基因位于染色体8q24区域，编码的分化相关蛋白1是一种细胞质蛋白，作用于细胞的生长和分化。NDRG1基因突变可导致有髓纤维数量显著减少，雪旺氏细胞功能异常［8］。临床及遗传学研究发现NDRG1基因突变除了是一些肿瘤的致病因素外，还可诱发运动和感觉遗传性神经病变，可表现为CMT4D亚型。Kalaydjieva等［9］在伴CMT4D的综合征型听神经病患者中发现该基因的突变，证实了NDRG1基因是综合征型听神经病的致病基因，推测NDRG1基因的突变导致了听神经的病变，继而使听神经的功能受到影响。

SOD1基因位于染色体21q22.11区域，编码的Cu／Zn超氧化物歧化酶是一种自由基清除酶，主要功能是作为抗氧化物清除剂来保护细胞。SOD1基因突变是遗传性运动神经元病的致病基因，Johnson等［10］发现SOD1基因缺陷型小鼠的毛细胞和螺旋神经节的数量均比野生型小鼠明显减少，提示SOD1基因缺失不仅加重了耳蜗毛细胞的损坏，而且影响了与之相关的神经系统。国际上已报道SOD1基因150余种运动神经元病相关的突变，目前已有研究发现SOD1基因可影响毛细胞和听神经的数量进而造成听力障碍。

GJB1基因位于染色体Xq13.1区域，编码的缝隙连接蛋白32可以在髓鞘形成通道，运输一些离子、营养成分等小分子进入神经细胞，在营养神经及信号传导中均可起到重要作用，其在中枢神经系统，周围神经的雪旺氏细胞均有表达［11］。GJB1基因突变常与CMT综合征相关［12］，且这类患者常伴有感音神经性聋［13］，提示GJB1基因在听觉生理和病理中具有一定的作用，GJB1突变可能导致听觉神经的病变。Bähr等［14］在伴CMT综合征1X亚型的综合征型听神经病患者中发现该基因的c.C164T、c.G491A和c.T359 A突变，印证了GJB1突变可能导致听觉神经的病变这一推测。

鉴于本文3个家系各具特点的综合征型临床表现和遗传特征，本课题组下一步拟选取导致综合征临床表型、疾病诊断及遗传方式与这3个家系均相符的上述3个耳聋相关基因，即常染色体隐性遗传的CMT 4D相关的NDRG1基因、常染色体隐形遗传的运动神经元病相关的SOD1基因、X连锁隐形遗传的CMT1X相关的GJB1基因分别作为AN0804895家系、AN0702703家系、AN0602423家系的候选基因进行突变检测，如未检测到突变位点，则需全基因扫描定位致病基因，以期发现中国人群特异性的综合征型听神经病致病新基因、新突变，并将其用于临床上听神经病的分子遗传学诊断及产前筛查，有助于明确听神经病的病变部位及分型，进而指导制定针对病因的有效的个性化治疗方案。

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（2012－05－29收稿）

（本文编辑 雷培香）

CIinicaI and Genetic Characteristics AnaIysis of Auditory Neuropathy Acompanying PeripheraI Nervous System Disease

Qi Yue，Lan Lan，Shi Wei，Zhang Qiujing，Zong Liang，Li Na，Wang Dayong，Li Qian，，Wang Qiuju
（The PLA Institute of OtoIaryngoIogy Chinese PLA GeneraI HospitaI，Beijing，100853，China）

Objective To analysis the clinical and genetic characteristics of three Chinese families with auditory neuropathy and peripheral nervous system disease.Methods The three Chinese families with auditory neuropathy and peripheral nervous system disease were investigated by history collectioning，physical examinationing，audiological examinationing and drawing the family trees.The systematic examination of audiology including audiological examination，such as pure tone testing，OAE，ABR，and neurologic examination.ResuIts The three families had been diagnosed with bilateral sensorineural hearing loss mainly at low frequency.The hearing loss ranged from mild to serves.Patients all had tinnitus，sensory and movement disorders，partly had ataxia，optic atrophy and other symptoms.Among them，seven of the eight patients accepted systematic examination of audiology.All the audiological diagnostic results showed typical characters of auditory neuropathy.ConcIusion Some peripheral neuropathy can present auditory neuropathy firstly.These patients often present bilateral，low－frequency sensorineural hearing loss，with adolescence onset.The major mode of inheritance is autosomal recessive or X－linked recessive.

Auditory neuropathy； Peripheral nervous system diseases； Pedigree； Phenotype； Genetic diseases

10.3969／j.issn.1006－7299.2012.06.005

时间：2012－11－01 12：47

R764.4

A

1006－7299（2012）06－0523－05

* 国家自然基金重点项目（30830104）和国家自然基金重大国际合作项目（81120108009）以及全军“十二五”重点项目（BWS11J026）联合资助

1 中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科研究所（北京 100853）

齐悦，女，辽宁人，硕士研究生在读，主要从事听神经病基因学研究。

王秋菊（Email：wqcr＠263.net）

网络出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20121101.1247.016.html