辛伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效观察

李 勇 陈富荣 黄景文

1.广东省佛山市禅城区张槎医院心内科，广东佛山 528000；2.广东省人民医院心内科，广东广州510080；3.广东省佛山市南海区人民医院心内科， 广东佛山 528200

随着糖尿病和代谢综合征患病率的增加，混合型高脂血症的患病率也逐年增高，与之相关的临床问题引起广泛关注，目前的流行病学及临床实验资料表明，混合型高脂血症是心血管病有意义的预测因子，有效地调脂治疗可使缺血性心血管病发病率显著的降低，各项血脂指标的达标在心血管疾病的一、二级预防上起着重要的作用[1]。临床上，他汀类药物虽已经被广泛应用，但是单纯的一种降脂药物对于混合性高血脂症并未能完全纠正。为了寻找更有效的方法使血脂水平达标，田峰等[2]报道，联合用药可充分发挥药物互补、协同作用，有利于全面调整血脂异常，减少药物剂量，增加调脂疗效。2008年1月～2011年10月笔者所在医院采用辛伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高脂血症患者，获得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院心内科门诊治疗的混合性高脂血症患者146例，其中男85例，女61例，年龄27～62岁，平均（51.8±8.5）岁，合并冠心病13例，高血压56例，糖尿病30例。高血脂诊断依据《2006年中国成年人血脂异常防治指南》[3]，冠心病的诊断须排除甲状腺功能异常、神经肌肉病、糖尿病、Cushing综合征、严重肝肾功能异常疾病，及近期存在不稳定心绞痛发作及严重心脑血管疾病、肌酸激酶、肌钙蛋白等异常增高的患者。两组患者年龄、性别、心电图、血常规、肝功能、合并症、心肌酶、血脂水平等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均于晚餐后空腹12 h，于次日晨8：00取静脉血化验，氧化酶、过氧化物酶法测TC，免疫直接法测HDL-C，甘油酸氧化酶法测TG，酶法测LDL-C。所有患者治疗前及治疗过程中禁止服用对血脂有影响的药物（如利尿剂、β受体阻滞剂及激素等），均正常饮食，治疗前有服用调脂药物及影响血脂水平药物者停药2周。对照组每晚给予口服辛伐他汀（山东司邦得制药有限公司， H20084396） 20 mg/d，观察组则在对照组的基础上加服非诺贝特（法国利博福尼制药公司， H20050004）200 mg/d，两组疗程均为12周。

1.3 观察指标

所有患者均于治疗前和治疗4周后取空腹静脉血，测血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、血常规，进行尿常规和心电图检查等。

1.4 疗效判断标准

（1）疗效评价：显效：血清TC、LDL-C下降≥20%，TG下降≥40%，HDL-C升高≥0.26 mmol/L；有效：血清TC、LDL-C下降10%～20%，TG下降20%～40%，HDL-C上升0.10～0.26 mmol/L；无效，未达到有效标准者[4]。（2）达标率：根据1997年中华心血管病杂志编委会血脂异常防治对策专题组关于血脂异常防治建议，无动脉粥样硬化疾病， 但有冠心病危险因子者TC＜5.2 mmol/L，LDL-C＜3.12 mmol/L， TC＜1.7 mmol/L； 有动脉硬化疾病者TC＜4.68 mmol/L，LDL-C＜2.6 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L。总达标率（%）=（3项指标均达标病例数/总病例数）×100%。

1.5 统计学处理

数据采用SPSS13.0软件包进行统计，计量资料采用（x ± s）表示，采用t检验法比较组内（配对t检验）和组间（组间t检验）的差别，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组总有效率为95.89%，对照组为78.08%，两组比较差异有统计学意义（x2=7.38，P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 治疗前后血脂水平的变化

治疗12周后两组患者的血脂指标均有不同程度的改善，观察组治疗后LDL-C和TG改善情况明显优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平的变化 （x ± s，mmol/L）

2.3 血脂达标率

观察组TC、TG、LDL-C的达标率分别为58.90%、45.21%、50.68%、，3项达标率为36.99%，明显高于对照组的13.70%（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血脂达标情况的比较 [n（%）]

2.4 不良反应发生情况

两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组药物不良反应比较（n=73）

3 讨论

随着生活水平的不断提高，混合型高脂血症患者也处于上升的状态，就冠心病患者而言，对其威胁最大的因素就是血脂紊乱，即血脂异常是动脉粥样硬化密切相关的危险因素之一，其中TC和LDL-C最为重要，但TG和HDL-C也至关重要，所以国际上有关血脂治疗指南认为除TC和LDL-C达标外，力争TG和HDL-C达标也是防治心血管事件发生的关键。他汀类药物良好的降低TC和LDL-C的作用使心血管事件的发生率和死亡率明显下降[5]。但对于混合型高血脂症（TC、LDL-C、TG升高）使用一种降脂药难以达到全面调脂目的[6]。然而美国糖尿病协会的一份调查资料显示，中国有动脉粥样硬化疾病的高危人群经单药治疗后，TC、LDL-C、TG 3项指标全部达标者仅为10.1%[7]。因此，在临床上，对于经饮食控制或单独用药治疗难以使血脂达标的混合型高脂血症主张采取联合用药治疗是很有必要的。

本研究联合使用他汀类药物和贝特类药物进行综合治疗，结果显示，达标率 TC、TG、LDL-C分别为 58.90%、45.21%、50.68%，3项达标率为36.99%，提示两种药物联合使用近期即可获得满意的全面调脂的疗效，且安全副作用少。近年来，对他汀类药物和贝特类药物联合治疗混合型高血脂症的研究证实了联合治疗的安全性和有效性[8]。两种药物的作用机制不同，联合用药可提高血脂水平的达标率；充分发挥药物的协同作用，利于全面调节血脂异常，减少不良反应。辛伐他汀属于他汀类降脂药，为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，临床主要用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症。辛伐他汀通过竞争性抑制HMG-COA还原酶，使内源性胆周醇合成减少，从而使血浆Ch浓度降低；同时还能较大幅度地降低血浆Ch和LDL-Ch的水平。辛伐他汀中度降低血浆TG，不同程度升高血浆HDL-C，还具有抗氧化作用、抗炎作用、改善内皮功能、抗血栓作用、抑制血管平滑肌细胞增殖作用、稳定动脉粥洋硬化斑块，此外辛伐他汀有抑制心肌肥大、抗骨质疏松作用[9]。但单一使用该药的治疗效果不是很理想，加大剂量也无法达到理想的疗效，反而会引发更多的不良反应。不同降脂药物在不同情况下有着不同的优越性，同时不同药物组合有效性和安全性不尽一致。而贝特类药物通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内环腺苷酸（cAMP）含量减少，抑制脂肪组织水解，使血浆中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏LDL-C合成和分泌减少，同时可增强脂蛋白酯酶活性，加速LDL及TG的分解代谢，其作用机制与他汀类药物不同。从血脂异常理论和临床治疗学角度看，联合用药可充分发挥药物互补、协同作用，有利于全面调节血脂异常，提高血脂水平的达标率，减少与增大剂量相关的不良反应[10]。辛伐他汀联合非洛贝特治疗混合性高血脂症有效性和耐受性研究[11]是一项随机、双盲、活性对照研究，此研究结果显示，两药联用不仅可以显著降低患者的LDL-C、VLDL-C和TG，而且可以升高患者的HDL-C。同时，联合用药耐受性和安全性好，无药物相关的严重不良反应、肌病和肝功能严重障碍。Koh等[12]发现非诺贝特与阿托伐他汀联合应用对于混合性高脂血症还有附加的内皮保护作用。

综上所述，两药联用通过不同的环节降低血脂较为合理和全面，尤其适用于TC、LDL-C和TG升高伴有HDL-C降低者，其治疗效果明显，且安全可靠，可以作为有效治疗混合性高脂血症的选择方案，临床值得进一步探讨和研究。但也存在其不足，因为他汀类药物和贝特类药物都有潜在的损害肝功能的可能，而且还会有发生肌炎和肌病的危险，所以患者年龄应该不超过70岁，且肝功能无异常，可通过半量服用来适可及错开来适可和非诺贝特的应用时间，避免发生严重的并发症[13]。

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