头孢吡肟致老年患者抗生素脑病的回顾性分析

韩 锟，贾 宁，闵连秋（辽宁医学院附属第一医院神经内科，辽宁 锦州 121001）

头孢吡肟是半合成第4代头孢类抗菌药物，杀菌力强，抗菌谱广，不良反应少，广泛用于各种感染性疾病的治疗。Neu[1]报道，2032例应用该抗菌药物患者中有61例出现神经系统副作用，特别易发于肾功能不全患者。但在血清尿素氮及肌酐正常的老年患者中应用头孢吡肟所致的神经毒性作用却鲜有报道。笔者回顾性分析头孢吡肟致老年患者抗生素脑病发病的潜在危险因素，以为促进头孢吡肟在老年患者中的合理应用提供参考。

1 资料与方法

所有病例均来自我院2006年1月－2011年11月的住院患者，共30例，其中男性18例，女性12例，年龄65～78（67.32±5.15）岁。

本组病例的入选标准:（1）所有患者均在65岁以上，均有应用常规剂量头孢吡肟史；（2）血清尿素氮及肌酐均在正常范围；（3）在治疗过程中发生由抗生素中毒（过量）引起的神经症状；（4）停用头孢菌素并做相应的对症处理后症状消失。排除标准:（1）应用头孢吡肟前有神经及精神疾病；（2）行气管插管及辅助呼吸；（3）接受镇静及止痛治疗；（4）有其他明确脑病。

统计分析所有病例的头孢吡肟用药情况、临床表现、辅助检查、脑电图表现、影像学表现、治疗及转归等情况。

2 结果

2.1 头孢吡肟用药情况

呼吸系统感染12例，泌尿系统感染8例，消化道感染7例，腹腔感染2例，肠梗阻1例。使用头孢吡肟2.0 g·d－1（1.0 g，q12h，iv.gtt）者9例，头孢吡肟3.0 g·d－1（1.0 g，q8h，iv.gtt）者21例，用药后出现抗生素脑病症状的时间为3～6 d，停药后2～5 d症状缓解，所有患者的合并用药均与头孢吡肟无相互作用。

2.2 临床表现

所有患者均是在临床用药的过程中逐渐出现意识障碍、精神症状、不自主运动及癫痫等症状，用药开始至出现症状的时间为3～6 d，平均（4.03±1.00）d，停药2～5 d，平均（2.93±0.58）d症状消失。表现为急性意识模糊（思维混乱，注意力不集中，时间、地点及人物定向力差）、谵妄、幻觉、行为异常、扑翼样震颤、精神运动兴奋（兴奋多语、躁狂不安）、肌阵挛、震颤或抽搐等，详见表1（同一患者可出现多个症状）。

2.3 辅助检查

血清尿素氮5.6～7.0（6.5±0.87）mmol·L－1，血肌酐98～132（128±4.65）μmol·L－1，按Cockroff-Gault公式计算肾小球滤过率（Glumerular filtration rate，GFR）为14～60（35±2.98）mL·min－1。血清尿素氮及肌酐均在正常范围内，而肾小球滤过率均下降。

表1 头孢吡肟致老年患者抗生素脑病的临床表现Tab 1 Clinical manifestations of cefepime-induced encephalopathy in elderly patients

2.4 脑电图表现

发病急性期和使用头孢吡肟48 h后行脑电图检查，头孢吡肟所致抗生素脑病的表现为:①弥散性或多灶性三相波，可以是周期性也可是半周期性的；②弥散性背景活动；③停药后48 h脑电图表现消失。患者脑电图表现见图1、图2。图1表现为2 Hz周期性三相波；图2周期性三相波消失，在额部出现θ波及δ波。

图1 发病时脑电图Fig 1 EEG

图2 停用头孢吡肟48 h后脑电图Fig 2 EEG of 48 h after drug withdrawal

2.5 影像学表现

所有患者均行头部CT或MRI检查，其中15例无明显异常，10例脑萎缩，3例腔隙性脑梗死，2例脑萎缩伴腔隙性脑梗死。

2.6 治疗及转归

出现症状后立即停药或更换其他抗菌药物，均采取对症治疗，其中2例患者行血液滤过治疗。经上述治疗所有患者均治愈。

3 讨论

据报道[2]，中国内地每年约有20万人死于药品不良反应，其中滥用抗菌药物造成的死亡占40%，目前住院患者中抗菌药物使用率高达70%，其中约80%以上属于滥用。随着抗菌药物的滥用，脑病的发病率也呈上升趋势。抗生素脑病为抗生素中毒（过量）引起的神经系统症状的综合征。其产生机制[3]:（1）主要通过干扰中枢递质γ-氨基丁酸（GABA）受体的功能而不是通过N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体促进兴奋性神经递质的作用导致惊厥的发生；（2）抑制其他神经递质导致突触水平氯传导下降；（3）作用于钠-钾泵，抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶使细胞外钾浓度增高。通过以上机制，使神经兴奋性增高，从而出现抗生素脑病临床神经表现。

头孢吡肟是第4代注射用头孢菌素，对β-内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性，能更快地穿透革兰阴性杆菌的外膜且与多种结合蛋白有更高的亲和力[4]，故临床用于重度感染的治疗。但该药几乎完全通过肾脏排泄，故肾功能损害的患者应慎用头孢吡肟，必须使用时应注意根据患者肾功能情况制定个体化给药方案。

本研究的对象均为血清尿素氮和肌酐在正常范围的老年患者，但肾小球滤过率均有不同程度下降，可能与年龄的增长使肾小球动脉硬化逐渐加重有关。肾小球滤过率下降易发生抗生素脑病的机制为:（1）血脑屏障通透性改变，导致了胍类衍生物在脑内的沉积，这些有毒的无机酸通过阻断氯离子通道，抑制了大脑对抑制性神经递质的反应，它们还能增加突触前膜释放乙酰胆碱的量，引起谷氨酰胺的缺乏，以上因素导致了抗生素脑病发作阈值的降低[5]。（2）药物的排泄率降低，使用常规剂量或较大剂量抗菌药物后易在体内蓄积。因β-内酰胺化学结构的一部分与GABA的拮抗药相似，故认为其血药浓度升高后可引起药物性脑病[6]。

因此，老年患者应用头孢吡肟，特别是血清尿素氮和肌酐在正常范围时，应计算肾小球滤过率，如果肾小球滤过率下降，头孢吡肟应该减量。在用药过程中若出现意识障碍、精神症状、癫痫发作及行为异常等神经症状，脑电图呈周期性三相波，并排除其他脑病及脑血管病，应考虑为抗生素脑病[7]。治疗上停用头孢吡肟，必要时可用血液滤过。老年患者应用头孢吡肟还是重在预防抗生素脑病，应适当减少每次剂量或延长用药间隔。

[1]Neu HC.Safety of cefepime:a new extended-spectrum parenteral cephalosporin[J].Am J Med，1996，100（6A）:68S.

[2]李 娟，郭志勇，梅小斌，等.慢性肾脏病并发抗生素脑病的防治分析[J].中国全科医学，2011，14（4B）:1237.

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[4]张 迪，王茂义，吕 晶.头孢吡肟致脑病1例并文献分析[J].中国药房，2010，21（40）:3831.

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