银杏达莫注射液治疗早期糖尿病肾病的系统评价

2012-05-21黄毅岚王述蓉袁平泸州医学院附属医院药剂科四川泸州646000成都市双流县第二人民医院成都603

中国药房 2012年24期

黄毅岚，王述蓉，袁平（.泸州医学院附属医院药剂科，四川泸州 646000；.成都市双流县第二人民医院，成都 603）

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的严重微血管并发症，是目前导致终末期肾功能衰竭的主要原因之一。研究[1]发现，对DN早期干预治疗能逆转白蛋白尿和阻止或延缓肾病的进展，故DN早期治疗显得尤为重要。银杏达莫注射液是一种新型的银杏叶提取物复合制剂，大量基础研究证明其有扩张微血管、抗血栓、清除自由基而保护肾脏的作用。本系统评价在对银杏达莫注射液的临床研究的科研设计质量进行严格评价、分析的基础上，对银杏达莫注射液治疗早期DN的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，以为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 试验设计纳入所有涉及银杏达莫注射液治疗早期DN的RCT。

1.1.2 研究对象纳入标排:①糖尿病的诊断均符合世界卫生组织（WHO）（1985、1999或2000年）或美国糖尿病协会（ADA，1997年）的诊断标准；②早期DN符合Mogenson诊断标准，早期DN（Ⅲ期）指尿白蛋白排泄率（UAER）在20～200μg·min－1之间；③研究对象为年龄大于18岁的1、2型糖尿病患者，性别无限制。排除标准:①糖尿病以外其他疾病所致的肾损害；②1、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的肾损害（妊娠糖尿病等）。

1.1.3 干预措施治疗组:银杏达莫注射液+常规治疗；对照组:其他药物+常规治疗。2组常规治疗基本一致。

1.1.4 结局指标 24h UAER、24h尿微量白蛋白（U-Alb）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、全血黏度（Blood viscosity）、血浆黏度（Plasma viscosity）、纤维蛋白原（Fibrinogen）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、空腹血糖（FBG）及不良反应。

1.2 文献检索及资料收集

参考Cochrane协作网制定的RCT检索策略，以“银杏达莫注射液”、“DN”为检索词并结合不同的检索方式，检索Medline（1980－2011.5）、中国知网（CNKI，1989－2011.5）、维普（VIP，1989－2011.5）、万方数据库（1989－2011.5）、PubMed（1989－2011.5）。

1.3 纳入研究方法学质量评价

按照《Cochrane系统评价员手册》4.2.2版推荐的方法，对每项研究的质量评价包括以下主要内容:1）是否描述了具体的随机分配方法；2）随机分配方案隐藏的情况；3）是否采用盲法评价疗效；4）是否描述了失访、退出发生的情况，如有退出或失访情况，是否进行了意向性治疗（ITT）分析。将研究质量从高到低分为A、B、C级。A级:低度偏倚，完全满足以上4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小；B级:中度偏倚，其中1条或1条以上的标准为部分满足，有发生偏倚的中度可能性；C级:高度偏倚，其中1条或1条以上的标准完全不满足，有发生偏倚的高度可能性。

1.4 资料提取

采用经预试的标准数据提取表，由2名评价员独立提取。如果意见不一致，双方讨论解决。如果文中信息不全或信息不清楚，设法与原始研究作者联系获取信息。提取的内容包括:1）文献题目及作者等基本情况；2）患者的基本情况、各组试验人数，基线可比情况；3）干预及对照措施、疗程、失访和退出以及不良反应等；4）研究结果:文献报道的结果及其疗效判定标准。

1.5 统计学方法

应用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0软件进行数据处理。计数资料采用相对危险度（Relative risk，RR），以95%可信区间（Confidence interval，CI）表示。连续变量资料采用加权均数差（Weighted mean difference，WMD），以95%CI表示。若合并研究间存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），寻找异质性原因如性别、年龄、不同病程和疾病严重程度、剂量、疗程等，并采用亚组分析，未找到异质性的原因，则采用随机效应模型进行Meta分析；若合并研究间无异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

根据检索策略，共检索到相关文献107篇，阅读文题及摘要后，排除43篇，进一步阅读全文，排除文献48篇，最终纳入16项中文RCT。所纳入的16项研究均采用平行设计，试验地点均在我国，共1214例患者，均为早期DN患者。纳入研究的方法学质量评价结果见表1；基本信息见表2。

2.2 Meta分析结果

表1 纳入研究的方法学质量评价Tab 1 Characteristics of included studies

表2 纳入研究的基本信息Tab 2 General information of included studies

2.2.1 肾功能改善 ①结局指标为24h UAER。各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝90%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图1。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD＝－34.89，95%CI（－47.83，－21.96），P＜0.00001]，表明在改善早期DN患者UAER方面，治疗组优于对照组。②结局指标为24h U-Alb。各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝96%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD＝－28.14，95%CI（－33.94，－22.35），P＜0.00001]，表明在改善早期DN患者24h U-Alb方面，治疗组优于对照组。③结局指标为Scr。各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝99%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[WMD＝2.96，95%CI（－23.07，28.99），P＝0.82]，表明在改善早期DN患者Scr方面，治疗组与对照组疗效相似。④结局指标为BUN。各研究间有异质性（P＝0.002，I2＝69%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图4。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[WMD＝－0.23，95%CI（－0.67，0.21），P＝0.31]，表明在改善早期DN患者BUN方面，治疗组与对照组疗效相似。

2.2.2 血脂改善 ①结局指标为TG。各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝99%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图5。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD＝－1.63，95%CI（－2.43，－0.84），P＜0.0001]，表明在改善早期DN患者的TG方面，治疗组优于对照组。②结局指标为TC。各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝86%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图6。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[WMD＝－0.47，95%CI（－1.00，0.05），P＝0.08]，表明在改善早期DN患者的TC方面，治疗组与对照组疗效相似。

图1 2组治疗早期DN的24h UAER的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of 24h UAER in 2 groups for early DN

图2 2组治疗早期DN的24h U-Alb的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of 24h U-Alb in 2 groups for early DN

图3 2组治疗早期DN的Scr的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of Scr in 2 groups for early DN

图4 2组治疗早期DN的BUN的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BUN in 2 groups for early DN

图5 2组治疗早期DN的TG的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of TG in 2 groups for early DN

图6 2组治疗早期DN的TC的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of TC in 2 groups for early DN

2.2.3 血液流变学变化 ①结局指标为全血黏度。各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝99%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图7。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD＝－2.12，95%CI（－3.59，－0.66），P＝0.005]，表明在改善早期DN患者的全血黏度方面，治疗组优于对照组。②结局指标为血浆黏度。各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝97%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图8。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD＝－0.61，95%CI（－1.07，－0.14），P＝0.01]，表明在改善早期DN患者的的血浆黏度方面，治疗组优于对照组。③结局指标为纤维蛋白原。各研究间有异质性（P＝0.04，I2＝70%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图9。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD＝－0.91，95%CI（－1.38，－0.44），P＜0.0001]，表明在改善早期DN患者的的纤维蛋白原方面，治疗组优于对照组。

图7 2组治疗早期DN的全血黏度的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of whole blood viscosity in 2 groups for early DN

图8 2组治疗早期DN的血浆黏度的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of plasma viscosity in 2 groups for early DN

图9 2组治疗早期DN的纤维蛋白原的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of fibrinogen blood in 2 groups for early DN

2.2.4 血糖改善 ①结局指标为2 h PBG。各研究间无异质性（P＝0.97，I2＝0），故采用固定效应模型进行分析，详见图10。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[WMD＝－0.18，95%CI（－0.92，0.55），P＝0.63]，表明在改善早期DN患者的2 h PBG方面，治疗组与对照组疗效相似。②结局指标为FBG。各研究间有异质性（P＝0.02，I2＝58%），但由于各研究具有临床同质性（患者年龄、性别、病程等基线情况在2组间基本一致），故采用随机效应模型进行分析，详见图11。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[WMD＝－0.32，95%CI（－0.79，0.14），P＝0.17]，表明在改善早期DN患者的FBG方面，治疗组与对照组疗效相似。

图10 2组治疗早期DN的2 h PBG的Meta分析森林图Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of 2 h PBG in 2 groups for early DN

图11 2组治疗早期DN的FBG的Meta分析森林图Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of FBG in 2 groups for early DN

2.2.5 不良反应在16项研究中仅有5项研究提及不良反应，其余11项研究均未提及，故未能进行不良反应发生率的比较。

3 讨论

DN是糖尿病的严重并发症，目前按Mogenson提出的分期标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期，其中Ⅲ期UAER持续高于正常（20～200μg·min－1），属于DN早期。早期DN以肾小球高滤过和尿中出现白蛋白为特征，若此期进行有效的药物干预，可使病变逆转，故在临床上早期DN的治疗显得尤为重要[18]。研究[19]证实，微循环障碍是DN的独立因素，血液流变学的异常在糖尿病性血管病变中的作用已引起重视。由于血液黏滞度增高，血细胞聚集性增强，血流速度减慢，肾血流量减少，微血管受损及通透性增加，尿白蛋白排出量增加，故改善微循环，抑制血小板激活与聚集，有助于延缓肾小球硬化的过程。银杏达莫注射液的活性成分是银杏叶提取物EGb761与双嘧达莫[20]。大量基础研究[21]证明，它有抗自由基、促进侧支循环、有效改善微循环的药理作用，其独特之处在于能明显改变血管壁张力，抗血小板聚集，降低血黏度，增加红细胞变形能力及血管壁弹性，从多种途径对DN的肾脏产生保护作用。本系统评价结果也表明，银杏达莫注射液在降低早期DN患者24h UAER、24h U-Alb、TG、全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原方面，优于对照组，2组比较差异有统计学意义。

所纳入文献的局限性:（1）纳入的研究质量均不高，在纳入的16项研究中，15项研究没有具体描述随机化方法，所有试验也没有随机分配方案的隐藏，这些均可导致试验的选择性偏倚。（2）大多数试验也未提及盲法，这些可能导致测量性偏倚，影响到试验的质量。（3）纳入的研究样本量均较小，16项研究共纳入患者1214例，因此该研究人群的代表性差，最终使本系统评价的推广性受到限制。（4）纳入研究的疗程不一致，2～6周不等，可能造成各研究间的临床异质性。因此，今后有必要开展高质量的多中心、大样本、随机、双盲临床试验进一步验证。

综上所述，银杏达莫注射液可减少尿微量白蛋白，具有不同程度的改善血液流变学作用，从而延缓DN的发展，对早期DN有治疗和保护作用，在临床上具有良好的前景。

[1]刘玉春.糖尿病肾病的诊断与治疗[J].中国医刊，2001，36（4）:3.

[2]钟春方.银杏达莫注射液治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J].中国医疗前沿，2009，4（6）:15.

[3]邱晓萍，黄敬泽.银杏达莫注射液治疗早期糖尿病肾病临床观察[J].海峡药学，2006，18（4）:144.

[4]许志华，董明霞，孔凡鑫，等.替米沙坦联合银杏达莫治疗2型糖尿病早期肾病32例[J].中国实用医刊，2010，37（1）:69.

[5]田孟茶，郑英梦，吴兵.银杏达莫对早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白排泄率、尿β2微球蛋白和血清C反应蛋白的影响[J].数理医药学杂志，2009，22（4）:473.

[6]王晓文，张晓林，徐元华，等.氯沙坦联合银杏达莫治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2010，19（31）:3393.

[7]李红梅，李淑玲，卢水蓉.贝那普利联合银杏达莫治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].中国现代医药杂志，2009，11（2）:50.

[8]李淑华.银杏达莫注射液与福辛普利联合治疗糖尿病肾病[J].基层医学论坛，2009，13（2）:2.

[9]李军，何勇，张志平.银杏达莫注射液治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].中国医药导报，2008，5（3）:81.

[10]张颖.银杏达莫注射液治疗糖尿病肾病临床观察[J].浙江中西医结合杂志，2006，16（7）:406.

[11]张生计，陈静.银杏达莫与卡托普利联合治疗早期糖尿病肾病临床分析[J].中国当代医药，2010，17（27）:80.