益气清痹解毒汤联合依那西普对难治性强直性脊柱炎活动期患者血清TNF-α、IL-6的影响Δ

黄建华，黄建武，李慧辉，王晓阳，陈金春，黄 卫，虞小新（温州医学院附属第三医院，浙江 瑞安 325200）

对难治性强直性脊柱炎（AS）活动期定义是接受规范非甾体抗炎药与缓解病情抗风湿药物（DMARDs）治疗6个月以上，病情仍不能控制，包括疾病活动指数（BASDAI）、AS功能指数（BASFI）、血沉、C-反应蛋白（CRP）。目前对此尚缺乏有效的治疗药物，传统的DMARDs（柳氮或甲氨蝶呤）或反应停治疗难治性AS的疗效有限，其毒副作用也不容忽视。近年来，国外使用肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗药治疗AS，取得了令人瞩目的疗效。所以，人们越来越多地把希望寄托在中西医结合治疗上。本课题组借助现代检验手段，通过观察益气清痹解毒汤联合注射用依那西普对难治性AS活动期TNF-α、白细胞介素（IL）-6水平的影响，探讨其治疗机制，验证其临床应用的可行性，为其治疗难治性AS活动期提供试验资料和理论依据，以期为难治性AS施治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料

将我院骨三科收治住院患者76例随机分为治疗组和对照组。治疗组51例，男性49例，女性2例；年龄19～53岁，平均39岁；病程9～35个月，平均23个月；其中CRP升高51例，血沉（ESR）升高43例。对照组25例，男性23例，女性2例；年龄21～46岁，平均33岁；病程9～35个月；其中CRP升高25例，ESR升高24例。2组临床资料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入标准

年龄18～65岁；符合1984年修订的纽约诊断标准，确诊为AS并且人体白细胞抗原（HLA-B27）阳性；病情处于活动期，病情活动的判断标准为:BASDAI≥4，脊柱痛（VAS）评分≥4（刻度均为0～10cm）；同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书；经过规定的DMARDs或非甾体抗炎药治疗6个月无效者；筛查时如果正在服用DMARDs，需在试验前4周停止服用，筛查时如果正在持续规律服用，则剂量至少已稳定4周；筛查时如果正在使用物理治疗如针灸、理疗、红外线照射、激光治疗等，则治疗至少已稳定2周；筛查时如果正在口服糖皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在≤10mg·d－1至少已4周。

1.3 排除标准

临床和影像学提示脊柱已经完全强直；有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变和病史者，以及有多发性硬化病史者；孕妇、哺乳期妇女；以前接受过抗肿瘤坏死因子（NF）药治疗或6个月内参加过任何药物临床试验者；正处于急、慢性感染期间，查体时发现有泌尿系统、心肺、口咽、五官等感染征象者；乙肝表面抗原阳性，或丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查阳性者，或既往有病毒性肝炎病史者；现患或有活动性结核病史者，经X线检查发现怀疑有结核者，3个月内有结核病接触史者，胸片检查阴性但结核菌素（PPD）试验阳性者（72 h后测定皮肤硬结直径≥5mm）；恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群；炎性肠病，或银屑病，或活动性前葡萄膜炎患者。

1.4 治疗方法

对照组与治疗组均给予注射用依那西普（上海中信国健药业有限公司，规格:12.5mg/支，批号:20080505、20090101、20110105、20110309），部位可为大腿、腹部或上臂。每次注射50mg，每周1次，3个月为1疗程。治疗组加口服益气清痹解毒汤（黄芪30 g、虎杖30 g、白花蛇舌草15 g、土茯苓15 g、白鲜皮12 g、秦艽12 g、徐长卿15 g、川乌6 g、桂枝9 g、甘草6 g），每天1剂，水煎服，3个月为1疗程。

1.5 疗效判定标准

疗效判定标准依据《中药新药临床研究指导原则》[1]评判。临床缓解:主要症状、体征基本消失，主要实验室检查指标恢复正常，病情程度积分0～1分；显效:主要症状、体征好转，主要实验室检查指标趋于正常，病情程度积分下降≥2/3；无效:未达到有效标准或加重。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

与对照组比较，治疗后治疗组有效率显著升高（P＜0.05）。2组临床疗效比较见表1。

表1 2组临床疗效比较Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 2组血清TNF-α、IL-6含量比较

与对照组比较，治疗后治疗组血清TNF-α、IL-6含量显著降低（P＜0.05）。2组血清TNF-α、IL-6含量比较见表2。

表2 2组血清TNF-α、IL-6含量比较（）Tab 2 Changes of TNF-α and IL-6 in 2 groups before and after treatment（）

表2 2组血清TNF-α、IL-6含量比较（）Tab 2 Changes of TNF-α and IL-6 in 2 groups before and after treatment（）

与对照组比较:＊P＜0.05vs.control group:＊P＜0.05

组别治疗组对照组治疗后26.51±3.37＊33.43±6.65 n 5125 TNF-α/pg·mL－1治疗前146.51±5.24144.29±4.16治疗后113.27±8.07＊127.28±8.11 IL-6/pg·mL－1治疗前42.62±5.1341.92±6.25

3 讨论

3.1 AS的中医病因病机分析

AS属中医痹证范畴，脏腑蕴毒、内蕴伏毒是AS活动期的主要病因；先天禀赋不足、肝肾亏虚为AS活动期发生的内在原因；感受风寒湿邪为AS活动期形成的外在条件。其病位在筋骨，与肝、肾有关。湿热毒邪痹阻经络，流注骨节致脊柱关节疼痛、晨僵、功能障碍是AS活动期的主要病机。

3.2 依那西普治疗AS的机制

AS是以骶髂关节炎、肌腱端炎和脊柱炎为特点的慢性炎症性风湿性疾病。早期的病理改变表现为关节滑膜与软骨的炎症，侵蚀软骨下肉芽组织逐渐由纤维软骨再生替代，后期为骨质破坏、关节软骨的骨化，从而导致关节强直。细胞因子在各种炎症疾病的发生和发展过程中起着重要作用，TNF-α在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用，是与炎症密切相关的细胞因子[2]。近年来，关于细胞因子与脊柱关节病发病的研究表明，AS患者血清TNF-α水平明显高于正常对照者，在骶髂关节活检组织中发现大量TNF-α mRNA表达，推测TNF-α是导致AS的主要致炎因子[3]。有关AS骶髂关节活检的研究显示，在AS骶髂关节部位存在明显炎性细胞浸润和TNF-α表达升高，提示活动期AS可能存在免疫失衡。TNF-α可以促进IL-6的表达，IL-6是处于TNF下游的细胞因子[4]。IL-6为急性时相反应蛋白，是一种多功能细胞因子，其含量与病情发展有关。IL-6可能在关节局部有重要作用，有研究认为[5]IL-6可以构成细胞因子网络关系，对免疫系统具有调节作用。依那西普是一种可溶性TNF-α受体融合-抗体融合蛋白，主要作用机制是结合血清中TNF-α，阻滞其与细胞膜上的受体进一步结合而发挥作用，抑制由TNF-α受体介导的异常免疫反应及炎症过程[6]，可能是最快速、最有效抑制炎症，减少关节破坏的方法[7]。本课题组也证实依那西普治疗难治性AS活动期有很好的效果（TNF-α，t＝9.331，P＜0.05；IL-6，t＝4.652，P＝0.000；两者均P＜0.05），说明依那西普对难治性AS的细胞因子升高具有明显免疫调节作用。

3.3 益气清痹解毒汤治疗难治性AS的机制

黄芪、虎杖、白花蛇舌草三者合用为君药，共奏扶中补气、清热解毒之功，以直折嚣张之毒热之邪，为治疗AS活动期最为有效之配伍；秦艽、徐长卿为臣药，有祛风、清热止痛之功；土茯苓、白鲜皮、川乌、桂枝为佐药，能解毒化湿、止痛；甘草为使药，能益中气、保脾土、调和诸药。君、臣、佐、使共奏扶中补气、清热解毒、化浊除湿、通经祛瘀、舒筋蠲痹之功。黄芪为益气药，现代药理研究证实可以提高机体非特异性免疫功能[8]；虎杖、白花蛇舌草均具有抗炎作用，且虎杖能提高痛阈值，具有良好的消炎止痛作用[9]。现代药理学证实，土茯苓具有选择性地抑制致敏T淋巴细胞释放淋巴因子以后的炎症过程，即选择性地抑制细胞免疫反应，而不抑制体液免疫反应[10]，其作用机制可能与降低异常升高的细胞因子、减少致炎因子的产生、调节促炎性细胞因子与抑炎性细胞因子的失衡有关。

总之，找到一个在临床上行之有效的方法，减轻患者痛苦，提高其生存质量，防止畸形发生，是医务工作者的责任，是患者治疗的目的。本试验显示益气清痹解毒汤联合依那西普治疗难治性AS活动期患者，用药后能较快改善临床症状，有效率为94.12%（P＜0.05），并能抑制难治性AS活动期TNF-α、IL-6的表达（治疗组治疗前后比较，TNF-α，t＝24.671，P＜0.05；IL-6，t＝18.744，P＜0.05。治疗组与对照组治疗后比较，TNF-α，t＝7.099，P＝0.000；IL-6，t＝4.904，P＜0.05），说明其能明显降低炎症因子，对延缓病情发展及改善患者生活质量具有较好的作用。

[1]吴东海，王国春.实用临床风湿病学[M].北京:中国医药科技出版社，2001:191.

[2]贾 圆，栗占国.强直性脊柱炎的诊断及治疗进展[J].新医学，2002，33（9）:519.

[3]黄 烽.强直性脊柱炎治疗的新探索[J].中华风湿病学杂志，2003，7（7）:385.

[4]黄 烽.TNF-α抑制剂治疗强直性脊柱炎研究进展[J].中国新药杂志，2006，15（11）:853.

[5]冯 江，洪 林，郭朝华，等.补肾生髓Ⅰ号对小鼠实验性再生障碍性贫血的治疗作用[J].中国药房，2001，12（8）:458.

[6]陈进伟，彭文锋，毛 妮，等.强直性脊柱炎患者TNF-α-308位点基因多态性对依那西普疗效的影响[J].新医学，2011，42（3）:157.

[7]林东方，赵 岩.强直性脊柱炎患者使用生物制剂治疗宜早不宜晚?[J].新医学，2011，42（3）:201.

[8]丁和义.中西医结合治疗强直性脊柱炎的互补性探讨[J].中外健康文摘，2011，8（20）:395.

[9]杨 敏，蒋强富，许 韧，等.虎杖水煎液的镇痛作用研究[J].南通医学院学报，2009，29（1）:36.

[10]孙晓龙，王宽宇，张丹琦.土茯苓注射液抗炎、镇痛作用的实验研究[J].中国中医药科技，2004，11（4）:231.