吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌疗效分析及对血清MMP-9的影响

夏发明，文石兵，黄立功，何林锋

（浙江省台州市立医院心胸外科，浙江椒江 318000）

吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌疗效分析及对血清MMP-9的影响

夏发明，文石兵，黄立功，何林锋

（浙江省台州市立医院心胸外科，浙江椒江 318000）

目的探讨吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床疗效、安全性以及对血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的影响。方法依据纳入与排除标准，选取68例进展期NSCLC患者为研究对象。随机分为观察组与对照组，每组各34例。观察组予以口服吉非替尼；对照组予以GP方案。观察2组患者的临床疗效，包括客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存期（progression free survival，PFS）与总生存期（overall survival，OS）等，治疗前后测定血清MMP-9的浓度，记录可能发生的不良反应。结果观察组ORR达47.06%，DCR达76.47%，均高于对照组；观察组中位PFS为6.8个月，中位OS为12.3个月，均长于对照组；两组患者治疗后血清MMP-9水平均明显降低，且观察组治疗后血清MMP-9水平降低更显著；观察组与对照组不良反应发生率分别为14.71%、38.24%，观察组不良反应发生率显著低于对照组。上述差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。结论吉非替尼为进展期NSCLC的二、三线治疗提供了新的治疗方法，抑制了MMP-9的活性，具有较好的肿瘤抑制作用，且临床安全性高，比较适合于进展期NSCLC的临床治疗。

癌，非小细胞肺；吉非替尼；基质金属蛋白酶-9

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌病例的80%～85%，65%的患者就诊时多为局部晚期或晚期，临床常采用以铂类为基础的二联药物联合化疗，仅能使Ⅲ～Ⅳ期的患者死亡风险率下降26%～32%，且副作用较大，很多患者难以耐受一线化疗［1］；当一线治疗失败后，用于二线的化疗药物较少［2］。近年来，吉非替尼（gefitinib）被批准用于NSCLC的二线治疗，它是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，EGFR-TK）抑制剂，可阻断EGFR-TK的活性，抑制肿瘤的增殖、分化，控制肿瘤发展［3］。目前，吉非替尼已被NCCN指南列入二线或三线治疗或不能耐受传统治疗的老年患者一线标准治疗［4］；国内关于吉非替尼治疗进展期NSCLC的临床研究较少。肿瘤细胞转移必须突破细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），目前普遍认为基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）在恶性肿瘤的浸润和转移中扮演重要角色［5］。基于此认识，本文探讨了吉非替尼治疗进展期NSCLC的临床疗效及对血清MMP-9的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准：①经组织病理学和（或）细胞学确诊为Ⅲ或Ⅳ期NSCLC；②放疗和（或）化疗失败和（或）初诊患者拒绝接受放化疗者；③至少有1个可测量病灶；④血常规及肝肾等重要脏器功能正常；⑤无重要脏器功能衰竭。

1.2 排除标准：其他任何不稳定的系统性疾病（活动性感染，4级高血压，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，肝肾功能异常）；未控制的中枢神经系统转移；间质性肺病；对吉非替尼或厄罗替尼高度过敏者。

1.3 一般资料：依据纳入与排除标准，于2009年1月—2011年10月选取我科NSCLC患者68例为研究对象。68例患者中，男性43例，女性25例；年龄59～76岁，中位年龄（63.5±3.6）岁；分期，Ⅲ期20例，Ⅳ期48例；组织学分型，腺癌48例，鳞癌11例，细支气管肺泡癌6例，其他3例。其中46例患者接受过含铂方案化疗，包括GP、TP或EP方案化疗，平均化疗（2.3±0.8）个周期；ECOG评分均≤2分，其中0分5例，1分50例，2分13例。随机将患者分为观察组与对照组，每组各34例，2组患者的性别、年龄、肿瘤分期、组织学分型、化疗等基础情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法：在镇痛、营养等对症支持处理的基础上，观察组予以口服吉非替尼250mg/d；对照组予以GP方案，即第1、8 d给予吉西他滨1 000mg/m2，静脉滴注；第1～3d给予顺铂25mg/m2，静脉滴注。以每4周为1个治疗周期，直至病情进展或死亡或出现不能耐受的不良反应而终止治疗。

1.4.2 检测方法：所有患者均在治疗前、治疗结束后，于清晨空腹状态下，采肘静脉血6mL，EDTA抗凝，4℃3 000r/min高速离心10min，分离血清，-20℃低温保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定血清MMP-9的浓度，MMP-9 ELISA试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司，以系列标准品浓度与样本同时进行检测，操作步骤严格按照说明书进行。同时，于治疗前、治疗结束后，检查患者血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、彩超及胸部CT、腹部B超、肿瘤标志物、头部MRI或骨核素扫描等。记录可能发生的不良反应。

1.5 评价标准

1.5.1 疗效评价：参照RECIST《可测量病灶疗效评价标准》评价近期疗效。①阳性病灶全部消失为完全缓解（complete response，CR）；②最大长径缩小30%以上为部分缓解（partial response，PR）；③增加30%以上（多个靶病变最大径之和增加20%以上）为进展（progressive disease，PD）；④介于PR和PD之间为疾病稳定（stable disease，SD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）包括至少相隔4周确认的CR和PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）包括CR、PR和初次服用药物至少6周后的SD者。

1.5.2 无进展生存期（progression free survival，PFS）与总生存期（overall survival，OS）：PFS指从首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔（以发生在先的事件计算）。在数据截止时尚未进展或死亡的患者，及研究中失访的患者将以其最后一次肿瘤评价的日期计算。OS指首次用药到因任何原因死亡的时间。在数据截止时尚存活的患者或在研究中失访的患者将以最后一次联络的日期作为截尾数值进行分析。

1.6 统计学方法：采用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验，Kaplan-Meier统计中位PFS和OS。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效：观察组治疗1～16个月，平均（9.5± 2.6）个月；对照组治疗0.5～20个月，平均（9.8± 2.7）个月；2组治疗时间差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后PR、ORR、DCR均高于对照组，而PD低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

2.2 生存期：随访至2012年2月底，观察组中位PFS为6.8个月（95%CI 4.5～12个月），中位OS为12.3个月（95%CI 6.0～16个月）。对照组中位PFS为4.3个月（95%CI 2.1～10个月），中位OS为6.9个月（95%CI 3.8～16个月）。观察组中位PFS、中位OS均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 MMP-9水平：2组患者治疗后血清MMP-9水平均明显降低，且观察组治疗后血清MMP-9水平降低更显著，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

表1 2组患者治疗后临床疗效比较Table1 Com parison of the clinical efficacy of treated patients in two groups

表2 2组患者治疗前后血清MMP-9水平比较Table 2 Com parison of the serum levels of MM P-9 pre-and-post treatment of patients in two groups

2.4 不良反应：观察组2例患者出现Ⅰ～Ⅱ度皮疹，表现为痤疮样囊泡型皮疹，多分布于头面和颈部，无瘙痒感，未予特殊处理，3～7天后自行消退；2例患者发生轻微腹泻，经对症治疗后好转；1例患者出现顽固性呃逆，持续4周，对症处理后好转。对照组4例患者出现Ⅰ～Ⅱ度皮疹，未予处理或对症处理后消退；1例患者服药3周时出现类似心肌梗死症状，给予停药对症处理后好转；3例转氨酶升高，2例恶性呕吐，3例口腔溃疡。2组患者均未见明显肝肾功能损害、肺纤维化、间质性肺炎及其他严重不良反应。观察组与对照组不良反应发生率14.71%、38.24%，观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

3 讨 论

人类表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，当配体与受体在胞外域结合后EGFR活化，通过级联效应引起下游一系列信号通路的活化，进而发挥生物效应［6］。研究表明，EGFR在多种恶性肿瘤组织中高表达，如30%～60%NSCLC呈现EGFR过度表达，与肿瘤的发生发展、恶性程度及预后密切相关。

吉非替尼是苯胺奎那唑啉化合物，属EGFRTK抑制剂，可以进入到细胞核内，与EGFR-TK催化区域的ATP位点结合，抑制EGFR的自身磷酸化作用，进而阻断EGFR信号传导通路，降低细胞增殖，促进细胞凋亡，并且抗肿瘤血管的形成，是阻断肿瘤细胞生长和进展的关键过程［7］。本研究结果表明，吉非替尼治疗NSCLC，其ORR达47.06%，DCR达76.47%，与文献研究结果基本一致，即吉非替尼为进展期NSCLC提供了一个靶点明确、毒副作用低、耐受性好的治疗方法。综合文献［8-10］观点，吉非替尼用于治疗NSCLC可概括为如下的优点：①为局部晚期或转移性NSCLC的二、三线治疗提供了新的治疗方法；②疗效与既往接受化疗药物的剂量无关；③毒副作用低，无明显骨髓抑制及消化道反应；④病情稳定可连续服用。但是在治疗过程中，还需要注意完善EGFR检测以指导靶向药物的临床合理应用，早期使用能否获益更大等问题仍需要探讨。

NSCLC的浸润和转移依赖于肿瘤细胞与基底膜接触、基质成分降解和细胞迁移。细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）和基膜是阻止肿瘤生长和扩散的基础屏障，肿瘤细胞在穿越组织自然屏障向机体远隔部位转移的过程中，需要产生或诱导产生蛋白酶类来降解ECM［11］。而MMP-9是降解ECM的主要酶之一，因此本研究选用血清MMP-9作为观察吉非替尼治疗NSCLC的指标。结果表明，吉非替尼治疗后，肿瘤患者血清MMP-9显著降低，从而可能抑制肿瘤细胞突破ECM，这也从另外的角度说明了吉非替尼对NSCLC的抑制作用。

综上所述，可见吉非替尼为进展期NSCLC的二、三线治疗提供了新的治疗方法，抑制了MMP-9的活性，进而可能抑制了肿瘤细胞的增殖与转移等，具有较好的肿瘤抑制作用，且吉非替尼毒副作用低，临床安全性高，比较适合于进展期NSCLC的临床治疗。

［1］ TOMASINIP，KHOBTA N，GREILLIER L，et al.Ipilimumab：its potential in non-small cell lung cancer［J］.Ther Adv Med Oncol.2012，4（2）：43-50.

［2］ AMINIA，LIN SH，WEI C，et al.Accelerated hypofractionated radiation therapy compared to conventionally fractionated radiation therapy for the treatment of inoperable non-small cell lung cancer［J］.Radiat Oncol，2012，7（1）：15-33.

［3］ LEE JY，HAN HS，LIM SN，et al.Pneumatosis intestinalis and portal venous gas secondary to Gefitinib therapy for lung adenocarcinoma［J］.BMCCancer，2012，12（1）：87.

［4］ WANG H，ZHANG G，LIP，et al.Differential efficacy of gefitinib across age groups in treatment of advanced lung adenocarcinoma［J］.Pharmazie，2012，67（1）：80-85.

［5］ LEE SJ，PARK SS，KIM WJ，et al.Gleditsiasinensis thorn extract inhibits proliferation and tnf-α-induced MMP-9 expression in vascular smooth muscle cells［J］.Am JChin Med，2012，40（2）：373-386.

［6］ OLIVEIRA-CUNHA M，HADFIELD KD，SIRIWARDENA AK，et al.EGFR and KRASmutational analysis and their correlation to survival in pancreatic and periampullary cancer［J］.Pancreas，2012，41（3）：428-434.

［7］ 林丽姗，张力，赵洪云，等.吉非替尼治疗化疗失败局部晚期或转移性非小细胞肺癌疗效及生存的预测因素［J］.中国肺癌杂志，2007，10（5）：411-417.

［8］ 杨鹭，刘淑仪，方健，等.吉非替尼治疗91例非小细胞肺癌疗效分析［J］.中华肿瘤杂志，2006，28（6）：474-477.

［9］ 邹燕梅，熊华，于世英.吉非替尼治疗晚期NSCLC70例临床观察［J］.现代肿瘤医学，2008，16（5）：749-752.

［10］ 许建萍，宋玲琴，马飞，等.吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床分析［J］.现代肿瘤医学，2009，17（6）：1065-1067.

［11］ LAHM A，KASCH R，MROSEK E，etal.Semiquantitative analysis of ECM molecules in the different cartilage layers in early and advanced osteoarthritis of the knee joint［J］.Histol Histopathol，2012，27（5）：609-615.

（本文编辑：张建国）

ANALYSISOF THERAPEUTIC EFFECT OF GEFITINIB FOR TREATMENT OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER AND THE EFFECT ON SERUM MMP-9

XIA Faming，WEN Shibing，HUANG Ligong，HE Linfeng（Dapartmentof Cardiothoracic surgery，the Civil Hospital of Taizhou City，Zhejiang Province，Jiaojiang 318000，China）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of gefitinib for treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）and the effect on serum matrixmetalloproteinase-9（MMP-9）. M ethods Sixty-eight cases of NSCLC patientswere selected according to included and excluded rules. The patients were randomly divided into two groups：observed group and control group with 34 cases in each group.Observed group was fed with gefitinib，Control group given GP plans.Clinical efficacy before and after treatment of the two groups were observed，including objective response rate（ORR），disease control rate（DCR），progression free survival（PFS），overall survival（OS）and so on.The concentration of serum MMP-9 was determined and adverse reaction was recorded.ResultsIn observed group，ORR was 47.06%，DCR was 76.47%，themedian PFSwas 6.8 months，themedian OSwas 12.3 months，all of these parameters were higher than those of control group.The level of MMP-9 after treatment of the two groupswere decreased significantly，and observed group wasmore significantly，the adverse reaction in observed group（14.71%）was significantly lower than in control group（38.24%），these differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.ConclusionGefitinib guides a new therapeutic scheme for those second and third line treatmentof NSCLC，it inhibits the activity of MMP-9，which leadto a significant effect on tumor inhibition with a high safty，it is a suitable clinical treatment for NSCLC.

carcinoma，non-small cell lung；gefitinib；matrixmetalloproteinase-9

R734.2

A

1007-3205（2012）06-0632-04

2011-11-27；

2012-03-21

夏发明（1966-），男，浙江台州人，浙江省台州市立医院副主任医师，医学学士，从事肺癌综合治疗研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.006