药物性肝损伤临床综合分析和防范

李 学，李玉杰，李 莹，李华琳，李剑锋，王志明

（武警河北总队医院感染科，河北石家庄 050081）

药物性肝损伤临床综合分析和防范

李 学，李玉杰，李 莹，李华琳，李剑锋，王志明

（武警河北总队医院感染科，河北石家庄 050081）

目的分析药物性肝损伤的病因、临床特点与发病规律等，促进对该病的提早认识和警醒。方法回顾性分析156例药物性肝损伤患者的临床特点，统计和分析其用药史、临床表现、血液生化以及治疗效果等相关因素，最后给予综合判断。结果导致药物性肝损伤的药物种类和剂型很多，其中以中草药最多，其次为抗结核药物，与患者年龄、疾病类型、用药时间以及并发其他疾病等相关，绝大多数治疗预后较好。临床表现以肝细胞损伤型多见，其次是胆汁瘀积型，混合型较少见。治愈131例，好转21例，加重或未愈3例（其中癌变1例），死亡1例。结论中草药和抗结核药仍然是引起药物性肝损伤的主要病因，药物性肝损伤的主要临床类型为肝细胞损伤型，虽然大多预后较好，但是临床医生必须在源头上及各个环节高度警醒和充分重视，注意监测肝功能，并严加防范。

肝病；药用制剂；综合预防

本文对我院收治的患者中发生药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）者的临床资料予以整理分析，以期对其临床特点和发病规律等加深认识，防范DILI，提高用药安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2002年1月—2012年1月我院收治的DILI患者156例，男性90例，女性66例，年龄14～76岁，平均（40±11）岁。

1.2 诊断标准：根据患者用药历史、临床症状和主要体征、辅助检查及停药后反应等作出临床综合分析和判断，按照具备如下第①项再加上②～⑦项中的任何2项即可予以诊断［1］。①用药后1～4周（无绝对限定）发生肝功能损害；②初发症状有发热、皮疹、瘙痒或黄疸等（＞2项）；③血象提示嗜酸性粒细胞比率＞6%或白细胞增加（尽早检测）；④具备肝实质细胞损害或肝内胆汁瘀积的病理或临床征象；⑤药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性；⑥EB病毒、CMV病毒、疱疹病毒等和各种肝炎病毒学标志物均为阴性，并且除外酒精性、自身免疫性以及肝内占位性、遗传代谢性肝脏病变，原有乙型肝炎或丙型肝炎病毒血清标志物阳性、脂肪肝患者在用药前检测肝功能在正常值范围内；⑦偶然再次用药又发生肝损伤。同时遵照世界卫生组织所属国际医学科 学 组 织 委 员 会（ council for international organizations of medical sciences，CIOMS）推荐的DILI分型标准，丙氨酸转移酶（alanine aminotransferase，ALT）上升至正常上限2倍以上或ALT/碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）＞5为肝细胞型；ALT/ALP＜2为肝内瘀胆型；ALT和ALP均升高＞2倍，ALT/ALP在2～5之间为混合型［2］。本文中有8例就诊前即明确为药物性肝损伤要求进一步诊治的患者。

1.3 研究方法：采用回顾性分析方法，查阅患者病历，了解用药史、导致DILI的药物种类、过敏史、临床表现、肝功能、血象、病原学标志物、腹部B超、治疗以及转归并进行综合分析汇总。

1.4 临床疗效评定标准：临床治愈，临床症状、体征完全消失或明显缓解，肝功能恢复到正常值范围内；好转，临床症状好转，肝功能异常指标较治疗前下降50%以上；加重或未愈，临床症状和体征无改善或加重，肝功能恢复不明显，病情加重；死亡。

2 结 果

2.1 应用药物出现DILI的时间：应用药物到出现DILI或发病3～7d者18例，＞7～14d者46例，＞14～21d者66例，＞21～28d者24例，＞28d者2例。

2.2 导致DILI药物情况：导致DILI的药物有中草药制剂65例（多为复方制剂），其中治疗皮肤病尤其是牛皮癣中草药者31例（19.9%），中药保健品和减肥药各17例（10.9%）；其次为抗结核药物33例（21.1%，死亡1例）；其他依次为肿瘤化疗药物、抗菌素类、抗抑郁药、解热镇痛药、降血糖药物、抗甲状腺药物和降压药物。见表1。

2.3 DILI的临床表现和分型：156例DILI患者中，肝细胞损伤型最多为99例（63.5%，死亡1例，诊断为急性肝衰竭），症状为乏力纳差、血清ALT和胆红素升高，其中无症状者31例（19.9%）；肝内胆汁瘀积型40例（25.6%），表现为发热、全身皮肤瘙痒、尿黄、黄疸和转氨酶升高，部分白蛋白下降，其中10例无症状（6.4%）；混合型17例（10.9%），其中2例无任何临床症状（1.3%）。所有患者中无症状者43例（27.6%）。见表1。

表1 导致DILI的药物种类和肝损伤类型

2.4 治疗和预后：137例患者诊断或考虑为DILI后立即停用所有的损肝或疑似损肝药物，并给予保肝护肝以及对症治疗；19例应用抗结核药物但肝损伤较轻者在继续抗结核治疗基础上加强保肝护肝和对症治疗。治愈 131例（84.0%），好转 21例（13.5%），加重或未愈3例（1.9%，其中1例为药物性肝硬化，1例因为静脉曲张长期服用含有土三七的自制中药丸引发肝区疼痛等最后确诊为肝细胞癌，自动出院失访1例），死亡1例（0.6%，为抗结核药物引发急性肝衰竭，经内科积极保肝护肝解毒救治及人工肝治疗等无好转，放弃肝移植，最终因多脏器衰竭死亡）。

3 讨 论

在药物应用过程中，因药物本身及代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为DILI，亦称药物性肝炎或药物性肝病，但是笔者认为使用DILI的概念较客观实际，它涵盖了药物性脂肪肝、药物性肝炎、胆汁瘀积、药物性肝硬化甚至药物性肝癌等更多更全面的各种急慢性肝脏损伤的内容。临床上DILI可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命，需积极治疗、抢救。DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或患有严重疾病的患者；可发生在用药过量时，也可发生在正常用量时。随着人口老龄化社会的到来和现代疾病谱的变化，老年人器官功能减退，多种疾病并发，新药包括生物制剂的不断开发和临床广泛应用以及联合用药等不断增多，特别是非处方药物种类不断增多，患者自行服药或随意加大药物剂量，使越来越多的患者面临DILI的危险，因此DILI已成为不容忽视的严重公共卫生问题。

DILI的临床表现多样，一般可分为急性和慢性。急性DILI是指第1次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤；发病2次以上或肝功能异常持续半年以上则为慢性DILI。其临床表现缺乏特异性，常有乏力、纳差、黄疸、血清转氨酶升高等表现，血清胆红素升高和凝血酶时间延长与肝损伤的严重程度密切相关。以过敏反应为主的DILI还可以伴有发热、关节痛、淋巴结肿大等表现。以胆汁瘀积为主的DILI表现为黄疸、皮肤瘙痒和血清碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶的增高。由于DILI的临床表现无特异性，且无统一的诊断标准，常容易被误诊为病毒性肝病或肝硬化，若能早期识别DILI，停用相应肝损伤药物后，病变常可逆转［3］，因为停止应用引发DILI的药物就是最大也是最有效的治疗手段之一。

据资料［4］统计，目前我国肝病中DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），且呈逐年增加趋势。但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊，除黄疸外，临床症状往往是原发病所致，黄疸出现后才促使患者就诊或引起临床医生重视。本文156例患者中无临床症状者43例（27.6%），这也进一步证实了DILI发病隐匿的重要特点，同时也说明肝脏代偿功能极其强大。

目前我国对DILI尚无大规模的流行病学调查研究，其发病率和流行率很难确切统计，文献报道多是显性发病率的统计。有研究［5］显示中草药制剂所致DILI占全部的4.8%～32.6%，本文DILI患者中草药制剂导致计65例（41.7%），居首位，笔者认为统计比例的差异和病例数量、病种、患者年龄、用药局限以及临床医师不能按照中医药辨证论治基本特征使用中草药以及受中草药属于天然药物无不良反应这些片面的传统观念误导而误用等有关，国外亦有草药引起严重肝功能损害甚至死亡的报道［6-7］。中草药的化学成分和药理活性非常复杂，肝脏在清除和代谢这些化学物时可能导致损伤［8］。此外，机体对中草药或其代谢产物的特异反应性和过敏反应有关，即通过免疫介导机制损害肝脏［9］。研究显示中草药所含的毒性物质与其含有的生物碱、甙、毒蛋白、萜、内酯以及金属成分有关［10］。因此中药应用必须在中医药理论指导下，科学正确合理地应用，严格遵循中医辨证施治的治疗原则，依法遣方用药，因人、因时、因证、因方用药，提高用药安全性，减少中药所致DILI。结核药物致DILI文献报道较多，本文抗结核药物致DILI 49例（31.4%，死亡1例），这是因为大多数抗结核药对肝脏均有一定损害，加之抗结核药多需要联合使用，增加了发生DILI的风险，如异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联用就比单独应用更易导致肝毒性［11］，而且多重耐药性肺结核增多，使用药物的剂量增大、种类增多，增加了肝损害的危险性，这也与我国目前仍是结核病高疫情国家相符。

不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。有些药物在代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤；临床上还有亚临床性肝损伤，亦称肝脏的适应性反应，其发生率远比有症状或黄疸的患者为高，其仅表现为血清ALT和（或）碱性磷酸酶水平轻微升高，一般不超过正常范围上限3倍，常常自行回复，但如为特异体质，继续用药有可能发生严重致命的不良反应，细胞色素P450的代谢异常及其他因素可产生肝坏死，药酶的诱导有时可造成DILI包括肿瘤［12］。本文中就有1例癌变患者和1例死亡患者，应该引起临床医师足够的重视和注意。

DILI是一大类医源性疾病。除了从源头上加强药物监管防止滥用外，临床医生对每个患者在药物治疗期间特别是应用新药时，要密切监视各种药物不良反应，定期检查血、尿常规和肝肾功能等；对既往有药物过敏史或过敏体质患者，用药时更应特别注意；此外，还应考虑诸如新生儿、免疫缺陷综合征、营养障碍、酒精中毒、糖尿病、基础性肝病以及肥胖等伴随情况会增加对DILI的易感性，临床用药更要审慎。一旦出现DILI，应立即停用相应或可疑药物或根据原发病情况决定是否减量，同时加强保肝护肝。对有DILI病史者，应避免再次应用相同或化学结构相似的药物；即使是非处方药和中草药制剂也要咨询药师或中医专科医生辨证论治后再应用，并严格遵从医嘱。

总之，DILI在所难免，而且临床实践中DILI诊断十分困难，至今依然没有很好的确诊方法和规范可靠的诊断标准。DILI取决于2个因素，一个是药物本身的肝毒性，另一个是机体对药物的特异质反应。DILI不仅是常见药物不良反应，也是“常见病”和“多发病”，涉及所有临床科室的所有临床医生，所以临床医师要牢记“是药三分毒”的古训，对患者悉心保护肝脏，辨证论治使用中草药及合理使用西药，选择合理剂量、适应证、疗程和搭配等，否则药物进入人体后最先受到不良反应损害的必然是肝脏（当然也有少部分药物主要是通过肾脏代谢，对肝脏影响相对较小）。临床医师特别是非内科医师或基层全科医师要加强对DILI的预防、诊断、治疗和预后的认识，加强对药物尤其是新药知识的学习，提高认知度和诊断率，要把药物、遗传背景和基础疾病等结合起来分析和处理，对可能的DILI要尽早分析诊断、尽早检测和监测相关指标、尽早停损肝或可疑损肝药、尽早保肝护肝等综合治疗，必要时用药同时即配合保肝护肝药物，尽力避免DILI出现，这样也利于保障原有疾病治疗顺利进行。

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（本文编辑：赵丽洁）

R575

B

1007-3205（2012）11-1297-03

2012-03-29；

2012-06-09

李学（1965-），男，河北景县人，武警河北总队医院主任医师，医学硕士，从事感染性疾病临床诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.11.023