口服降糖药在逆转糖尿病前期中的作用

奥利维亚

前言

糖耐量减低（IGT）、空腹血糖受损（IFG）或糖化血红蛋白升高是正常血糖和2型糖尿病（T2DM）之间的中间阶段。这些阶段通常被称为糖尿病前期。糖尿病前期的诊断标准是由世界卫生组织和美国糖尿病协会（ADA）根据口服糖耐量试验测试的血糖水平或空腹血糖或糖化血红蛋白水平制定的。多年来的定义几经改变，例如，最近美国糖尿病协会对糖尿病前期的标准为糖化血红蛋白5.7%～6.4%；口服75克无水葡萄糖试验2小时血浆葡萄糖水平为140～199毫克/升（即IGT）；或空腹血糖水平为100～125毫克/升（即IFG）。糖尿病前期人群发展到2型糖尿病的风险增加，并且与其相关的大血管和微血管并发症发生的风险也增加。糖尿病前期患者发生心血管疾病风险的增加并不依赖于糖尿病的进展。此外，研究还发现，糖尿病前期患者心血管疾病的死亡率和其他各种原因的死亡率均高于血糖正常者。

积极的干预措施，比如改变生活方式或药物治疗，是减少某些糖尿病前期相关风险的重要手段。当前指南建议改变生活方式、增加体力活动，旨在减轻体重的5%～10%作为治疗的基石。然而，许多患者不能坚持这些措施而需要额外的援助来使血糖正常。来自随机对照试验（RCTs）的数据显示，多种口服降糖药可以帮助糖尿病前期患者回归到正常血糖。这个荟萃分析的目的是汇总口服降糖药物逆转糖尿病前期至正常血糖疗效的证据。

方法

文献检索

两名调查员对所有的截至2011年11月的相关文献从以下数据库进行了检索：MEDLINE（1950～2011年11月）、EMBASE（1990年～2011年11月）和Cochrane Central Register of Controlled Trials（索引至2011年9月）。我们把不同的口服降糖药物（包括双胍类：二甲双胍；磺脲类：醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列齐特、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲；噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖；格列奈类：那格列奈、瑞格列奈；DPP-4抑制剂：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀）和面临糖尿病高风险的糖尿病前期患者结合起来。MEDLINE检索使用Cochrane Collaboration 的HSSS敏感度最大化版本。EMBASE检索使用麦克马斯特大学Health Information Research Unit检索策略。检索时不限制语言类别。为了找出额外的相关研究，我们还对临床试验和综述的研究报道进行了手动搜索。三位研究者独立地回顾了所有潜在的相关论文，并通过讨论来解决分歧。

研究选择

试验纳入标准:(1)随机对照（安慰剂、未处理或阳性对照）；(2)12周或更长的随访时间；(3)评估以下口服降糖药物之一：噻唑烷二酮类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂；(4)糖尿病前期患者（IGT、IFG、糖化血红蛋白5.7%～6.7%）；(5)治疗后血糖恢复到正常。

有效性评估

使用Jadad scale评分进行有效性评估。Jadad scale通过随机、双盲和病人撤药来评估内在固有的试验控制因素引起的偏差。对纳入的每个试验进行 0～5之间的评分（0=最弱，5=最强）。得分低于3的试验被视为方法学质量较低。所有试验由两个研究员各自地进行了审查和评分，并通过讨论解决分歧。

数据提取

两位研究者各自使用一个标准化的数据提取工具来提取研究数据，并通过讨论或由第三个研究者解决分歧。从每个试验中提取以下信息：作者信息、出版年、研究设计和方法学质量（使用上述提到的Jadad scale来评估）、样本量、纳入标准（如IGT、IFG、糖化血红蛋白升高）、随访持续时间、病人特征（年龄、男性比例、体重指数、体重）、药物剂量和用法、同时采用的生活方式干预情况（饮食和/或运动）、每个治疗组中患者血糖恢复正常的数量。

统计分析

所有口服降糖药作为一个群体进行荟萃分析，然后分别为每类降糖药确定比值比和使用D-L随机效应模型来确定回归到正常血糖相关的95%可信区间。统计异质性使用I统计，其中25%、50%和75%值分别代表低、中、高程度的异质性。Egger加权回归p值被用来评估发表偏倚的可能性。进行以下敏感性分析：（1）排除不包括膳食建议或改变的试验；（2）排除Jadad scale低于3的试验；（3）排除评价曲格列酮的试验，因为这种药物由于安全问题已退出市场。统计使用StatsDirect 2.7.2版本（StatsDirect有限公司，英国柴郡）。所有统计分析P值小于0.05被认为是有统计学意义。

结果

共有1,058篇不同的引文被确定：1，056篇来自数据库搜索和2篇来自手动参考搜索。958篇引文摘要审查时被排除在外，留下100篇接受全文审查。87篇引文全文审查后被排除（78篇缺乏相关结果，7篇非人类研究和2篇随访时间少于12周）。最终剩下13篇研究符合定量和定性的数据综合分析（图1）。虽然收索到评价格列奈类或DPP-4抑制剂的试验，但是都被鉴定没有资格列入分析。

所有试验将口服降糖药物与安慰剂或阳性对照。从1985年到2003年，由世界卫生组织或美国糖尿病协会对正常血糖浓度的定义均不同。患者的随访时间不同，从0.25年至5年不等（平均1年）。病人平均年龄从45岁到64岁不等。约80%的研究报告中药物干预的同时进行了生活方式干预，即建议患者进行健康饮食和身体锻炼。

荟萃分析后发现，使用口服降糖药与安慰剂相比，血糖恢复正常的几率翻一番（OR 2.03，95%CI 1.54～2.67）。当分开进行评估各类口服降糖药时，噻唑烷二酮类（OR 2.33，95%CI 1.93～2.81）和α-葡萄糖苷酶抑制剂（OR2.02，95%CI 1.26～3.24）显著增加了患者血糖恢复正常的几率。双胍类（OR 2.04，95%CI 0.38～9.09）和磺脲类（OR 1.84，95%CI 0.38～9.09）未能达到我们所设的统计学意义阈值（图2）。经敏感性分析后，排除了没有纳入任何饮食建议或改变的试验（OR1.91，95%CI 1.42～2.57），排除了Jadad score低于3的试验（OR 1.66，95%CI 1.21～2.29），排除了评价曲格列酮的试验（OR 1.97，95%CI 1.47～2.65），与安慰剂/对照相比，使用口服降糖药仍然有统计学意义。当排除评价曲格列酮试验，与安慰剂相比，噻唑烷二酮类仍然表现出有统计学意义（OR 2.28，95%CI 1.84～2.83）。

图1 研究鉴定的PRISMA流程图

对于口服降糖药与安慰剂/对照对比的总体荟萃分析，纳入的试验之间有一个高水平的统计异质性（I2=80%）。在各类药物和安慰剂/对照的比较中，分别发现了低、中和高水平的统计异质性，它们分别是噻唑烷二酮类（I2=12.6%），双胍类（I2=67.9%），α-葡萄糖苷酶抑制剂（I2=81.7%）。磺脲类不能评估统计异质性，因为只有一个磺脲类试验被纳入。在我们的荟萃分析中，发表偏倚的可能性低（P=0.55）。

讨论

我们对13项试验的荟萃分析（n=11,600）表明：糖尿病前期患者使用口服降糖药后血糖恢复正常的几率是使用安慰剂时的2倍；噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂使血糖恢复正常的几率显著增加1倍；双胍类和磺脲类对血糖的影响未能显示出统计学意义，但观察到这两类药物对降血糖的积极趋势。

图2 口服降糖药治疗对逆转糖尿病前期的影响。Fang a和Fang b表示同一试验两个分支。

相比于简单地使血糖维持在糖尿病前期状态，使血糖恢复正常是值得的，因为糖尿病前期同样会导致心血管死亡率和全因死亡率的增加。DECODE研究旨在根据不同的诊断标准和大血管并发症发生风险将患者进行分类，22,514例患者随访中位时间为8.8年，与血糖正常人群相比，IGT是心血管死亡率（HR1.34，95%CI 1.14～1.57）和全因死亡率（HR1.40，95%CI 1.27～1.54）的独立预测因素，而IFG是全因死亡率的独立预测因素（HR 1.11，95%CI 1.00～1.23）。尽管糖尿病前期患者存在心血管风险，美国糖尿病协会没有提供建议来治疗这些糖尿病前期患者使之恢复到正常血糖，但建议糖尿病前期患者改变生活方式，并在某些情况下结合使用二甲双胍以防止糖尿病的发生。

除了能使血糖恢复正常，当选择口服降糖药物治疗糖尿病前期患者时还需考虑其他相关因素。噻唑烷二酮类禁用于纽约心脏协会分级的Ⅲ级或Ⅳ级心衰患者，应慎用于Ⅰ和Ⅱ级心衰患者。噻唑烷二酮类还与体液潴留、体重增加和骨折的风险增加有关。罗格列酮与心脏事件的发生风险增加相关。α-葡萄糖苷酶抑制剂禁用于炎症性肠病、结肠溃疡、肠梗阻、消化和吸收障碍的慢性肠道疾病患者。α-葡萄糖苷酶抑制剂也可能会导致肠胃不适。所以，由于频繁给药，患者往往不能坚持治疗。二甲双胍禁用于肾脏疾病或肾功能不全患者（男性血清肌酐＞1.5mg/dL或女性＞1.4mg/dL）和任何急性或慢性代谢性酸中毒的患者，因为二甲双胍有致乳酸性酸中毒的危险。二甲双胍慎用于心衰和肝功能不全的患者。二甲双胍与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合治疗可能会导致肠胃不适，但是这种反应可能会在治疗几个星期后达到最佳药物剂量后减轻。使用二甲双胍造成低血糖的风险较低，糖尿病前期患者使用二甲双胍还可以减肥。磺脲类药物可能会增加发生低血糖和体重增加的风险。

解释结果时还必须考虑到这一荟萃分析中的几个限制。即使曲格列酮因为安全问题不适合纳入分析，但评价曲格列酮的试验这次仍被列入荟萃分析中，因其可以为噻唑烷二酮类作为一大类口服降糖药物的药物疗效添加宝贵的见解，增加了统计力度。当排除评价曲格列酮的试验时，口服降糖药物作为一个整体和单类的噻唑烷二酮类的结果均仍然有统计学意义。接着，我们无法发现双胍类和磺脲类药物在使血糖恢复正常水平的作用上有统计学意义，这可能是分析不足造成。由于纳入标准和文章筛选的限制，只有一篇评估磺脲类的研究被纳入，所以这一类药物的结论是有限制的，还需要更多的双胍类和磺脲类的试验来研究其潜在的治疗效果。

试验的主要目的是防止糖尿病的发生，而不是仅仅使血糖恢复正常。因此，口服降糖药剂量的确定不是以达到正常血糖或特定的血糖水平为目标。试验中正常血糖浓度测量的时间没有说明，所以不确定这是否是一个持续的疗效。对正常血糖标准（美国糖尿病协会或世界卫生组织的标准为基础）的不同定义可能会影响到分析，但应该不会造成明显影响，因为美国糖尿病协会和世界卫生组织的标准是非常相似的。此外，同时给予生活方式干预可能对血糖恢复正常有帮助，从而钝化了口服降糖药物治疗的效果。然而，从敏感性分析看，包括饮食建议或改变的试验并未改变口服降糖药在使血糖恢复正常疗效的结论。最后，虽然检测到显著地统计异质性，但是在临床试验中，虽伴有一定的作用幅度差异，我们看到的是一个类似的作用方向的效果。因为更大、更精确的试验在这个荟萃分析中效果更接近统一线，观察到的统计异质性可能引起治疗效果的低估。

总之，糖尿病前期患者使用口服降糖药治疗比安慰剂治疗血糖恢复正常的概率增加。当单独评估每类药物时，噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂均显著增加了血糖恢复正常的概率。然而，双胍类和磺脲类未能显示出统计学意义。