复方甘草酸苷联合高频电刀对女性尖锐湿疣患者Th1/Th2 细胞因子的影响及疗效观察

徐学娟 马学良 郭洪飞

[摘要] 目的 探讨复方甘草酸苷联合高频电刀对女性尖锐湿疣患者Th1/Th2 细胞因子的影响及疗效。 方法女性尖锐湿疣患者70例，随机分为两组：复方甘草酸苷联合高频电刀治疗1组；单纯高频电刀治疗2组。治疗前及治疗后1个月分别用ELISA 法检测各组患者外周血细胞因子IL—2、IL—4、IL—10及IFN—γ的表达水平。另设健康女性对照组25例，检测项目同上。 结果 ①复方甘草酸苷联合高频电刀治疗1组疗效明显高于单纯高频电刀治疗2组（χ2 =5.29， P < 0.05）；②女性尖锐湿疣患者与健康女性外周血Th1/Th2 细胞因子的表达比较：女性尖锐湿疣患者外周血中Th1型细胞因子IL—2（t = 4.012， P < 0.05）和IFN—γ（t=3.880， P < 0.05）的表达水平显著降低；而Th2型细胞因子IL—4（t = 2.694， P < 0.05）和IL—10（t = 3.069， P < .05）的表达水平显著升高；③治疗1个月后复方甘草酸苷联合高频电刀治疗1组相比单纯高频电刀治疗2组对Th1/Th2 平衡具有更明显的调节作用。 结论 复方甘草酸苷联合高频电刀治疗女性尖锐湿疣可提高疗效，通过调节患者Th1/Th2 细胞因子的平衡状态，改善患者的细胞免疫功能。

[关键词] 复方甘草酸苷；高频电刀；尖锐湿疣；Th1/Th2 细胞因子

[中图分类号] R711.7[文献标识码] B[文章编号] 1673—9701（2012）25—0070—03

The influence of compound glycyrrhizin plus high frequency radio—surgery procedures on Th1/Th2 related cytokines and curative effect of female condyloma acuminatum patients

XU Xuejuan1MA Xueliang2GUO Hongfei2

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Tengzhou Central People′s Hospital Affiliated to Jining School of Medicine， Tengzhou 277500， China； 2.Department of Dermatology，Tengzhou Central People′s Hospital Affiliated to Jining School of Medicine， Tengzhou 277500， China

[Abstract] Objective To observe the influence of compound glycyrrhizin on Th1/Th2 related cytokines of female patients with condyloma acuminatum （CA） after high frequency radio—surgery procedures treatment. Methods Totally 70 cases of female CA were randomly divided into two groups. The first group was treated with compound glycyrrhizin after removed by high frequency radio—surgery procedures. The second group was only removed by high frequency radio—surgery procedures. In the groups above，the levels of IL—2， IL—4， IL—10 and IFN—γ in serum of female CA and control group were determined by ELISA before therapy and one month after therapy. Another control group was made up of twenty—five healthy cases accepting the same assays as the above. Results （1）The efficacy in the first treatment group was better than the second group（χ2=5.29， P < 0.05）；（2）Compared with the control group，the levels of IL—2 （t = 4.012， P < 0.05） and IFN—γ （t = 3.880， P < 0.05） in patients with female CA were lower before treatment； While the levels of IL—4（t = 2.694，P < 0.05） and IL—10 （t = 3.069， P < 0.05） were higher before treatment； （3）Compared with the second treatment group，the first treatment group has more significant regulatory role for Th1/Th2 related cytokines. Conclusion The compound glycyrrhizin plus high frequency radio—surgery procedures can improve efficacy and the immune function state by regulate the balance of Th1/Th2 related cytokines in the female CA.

[Key words] Compound glycyrrhizin； High frequency radio—surgery procedures； Condyloma acuminatum； Th1/Th2 related cytokines

尖锐湿疣（condyloma acuminatum，CA）是性传播疾病中发病率较高的疾病之一，是由人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）引起的性传播疾病。目前普遍认为细胞免疫功能的变化与CA 的发生、转归密切相关。临床上通常用激光、冷冻、电灼或化学腐蚀等方法去除疣体，但治疗后易复发。为探讨治疗CA的有效方法和降低其复发率，我科应用复方甘草酸苷联合高频电刀治疗女性尖锐湿疣，同时检测患者外周血Th1/Th2 细胞因子的表达水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1～12月在我院妇科和皮肤性病科门诊诊治的尖锐湿疣患者70例，年龄21～53岁，平均43.8岁，诊断标准按照2003年卫生部制定的尖锐湿疣诊断标准[1]。排除近期患有其他急慢性感染性疾病患者、自身免疫性疾病患者、应激状态如妊娠、哺乳及长期服用避孕药等。将患者随机分为治疗1组与治疗2组各35例，两组患者在症状、年龄、病情程度等方面无显著性差异，具有可比性（P > 0.05）。对照组选择同期在我院体检中心体检的健康女性25例，年龄18～50岁，平均44.5岁。

1.2 方法

治疗前常规消毒，根据病灶部位、大小注射适量2%利多卡因局部麻醉，对病灶逐个烧灼。治疗1组35例患者首先应用高频电刀治疗，术后口服复方甘草酸苷片（商品名美能，日本米诺发源制药株式会社生产，深圳健安医药有限公司总经销）50 mg，3次/d，并维持1个月；治疗2组35例患者单独使用高频电刀治疗，未进行任何与免疫有关的治疗。两组均彻底清除疣体，术后保持伤口清洁，并外用莫匹罗星膏预防伤口感染。连续观察1个月并随访6个月，对比两组患者治疗后的疗效。

1.3 疗效标准

治疗后参照文献[2]对患者的恢复情况进行了跟踪调查。①治愈：疣体完全消失，6个月内无新的疣体出现。②显效：术后3个月内无新的疣体出现。③有效：术后1个月无新的疣体出现。④无效：疣体去除后，1个月内原皮肤损害处或周围出现新的疣体。有效率=痊愈率+显效率。

1.4 外周血Th1/Th2细胞因子表达水平的测定

分别在开始治疗前和首次治疗后1个月采集两组患者空腹肘静脉血4 mL，以2 500 r/min离心10 min后分离血清，保存于—70 ℃冰箱备检。测定外周血IL—2、IL—4、IL—10和IFN—γ浓度采用酶联免疫吸附试验（ELISA） 检测方法，试剂盒由深圳晶美生物技术公司提供，操作方法严格按照说明书进行。

1.5 统计学方法

全部数据采用SPSS 13.0统计学软件进行数据统计分析，计数资料应用χ2检验，计量资料应用t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两治疗组患者疗效比较

复方甘草酸苷联合高频电刀治疗1组：治愈28例，显效5例，有效2例，有效率达94.3%；而单纯高频电刀治疗2组：治愈22例，显效4例，有效6例，无效3例，有效率仅74.3%。两组有效率相比差异有统计学意义（χ2=5.29，P < 0.05），说明高频电刀术后联合应用复方甘草酸苷治疗女性尖锐湿疣效果更佳。见表1。

2.2 治疗前女性尖锐湿疣患者和健康女性外周血Th1/Th2细胞因子的表达

女性尖锐湿疣患者与健康女性相比：Th1型细胞因子IL—2（t = 4.012，P < 0.05）和IFN—γ（t = 3.880，P < 0.05）的表达水平显著降低；而Th2型细胞因子IL—4（t = 2.694，P < 0.05）和IL—10（t = 3.069，P < 0.05）的表达水平显著升高，说明与健康女性相比，女性尖锐湿疣患者存在Th1/Th2细胞因子的表达失衡，导致患者细胞免疫功能降低。见表2。

表2 治疗组与对照组外周血Th1/Th2细胞因子的表达（x±s，pg/mL）

2.3 治疗1个月后两治疗组女性尖锐湿疣患者外周血Th1/Th2细胞因子的表达

治疗1个月后，治疗1组与治疗2组相比：Th1型细胞因子IL—2（t = 2.701，P < 0.05）、IFN—γ（t = 2.490，P < 0.05）和 Th2型细胞因子IL—4（t = 2.416，P < 0.05）、IL—10（t = 2.408，P < 0.05）表达水平均有显著性差异。说明复方甘草酸苷联合高频电刀治疗1组相比单纯高频电刀治疗2组对Th1/Th2细胞因子的平衡状态具有更明显的调节作用。见表3。

表3 治疗1个月后两治疗组外周血Th1/Th2细胞因子的表达（x±s，pg/mL）

3 讨论

宿主的免疫功能特别是细胞免疫功能状态在决定HPV清除、持续感染、复发或病损恶变上起重要作用，与疾病的发生、发展密切相关。机体主要通过细胞免疫应答清除HPV，而细胞免疫中T细胞是一类重要的免疫活性细胞，T细胞参与的细胞免疫是机体控制感染的关键[3]，它不仅直接介导细胞免疫功能，而且对机体免疫应答的调节起着重要的作用，它与NK细胞、巨噬细胞等一起构成了机体抗病毒免疫的主体。

人体内静止的CD4+T细胞在抗原刺激下，可分化为Th1和Th2两种不同亚型，前者分泌IL—2、IL—12、IFN—γ等细胞因子，主要介导细胞免疫；后者分泌IL—4、IL—5、IL—6、IL—9和IL—10 等细胞因子，主要介导体液免疫。国内外大量基础和临床研究表明，尖锐湿疣患者血清Th1 型细胞因子IL—2、IL—12、IFN—γ等水平明显降低；血清中Th2 型细胞因子IL—4、IL—10等明显升高[4]。涂权梅等研究表明，女性CA 患者在免疫应答过程中存在Th1和Th2细胞因子交互作用失衡的现象，造成Th1/Th2 平衡向Th2 方向漂移，从而引起一系列细胞免疫抑制效应，不能有效进行细胞免疫应答和清除HPV，这也可能是病毒发生免疫逃逸引起免疫损伤的一种机制，导致CA的迁延和复发。因此，女性尖锐湿疣患者Th1/Th2 细胞因子平衡状态的异常，对该病的预后和转归起着决定性作用[5]。

本文选取70例女性尖锐湿疣患者，观察患者外周血中Th1/Th2 细胞因子的表达水平，结果发现：与健康女性相比，女性尖锐湿疣患者外周血中Th1型细胞因子IL—2和IFN—γ的表达水平显著降低；而Th2型细胞因子IL—4和IL—10表达水平显著升高，与国内外先前的研究一致，表明女性尖锐湿疣患者Th1/Th2 细胞因子的平衡状态存在异常，导致患者的细胞免疫功能受到抑制，可能影响患者的疗效和预后。

目前，尖锐湿疣的治疗多是采用物理、化学、免疫或手术的方法把疣体皮损去除，但治疗后复发的问题到目前为止仍未能得到根本的解决。国内外的学者研究发现[5，6]，反复发作的CA患者存在细胞免疫功能异常，并因此推断细胞免疫系统缺陷可能是某些CA反复发作的原因。因此，提高患者的细胞免疫功能是降低尖锐湿疣高复发率的主要途径[7]。物理疗法中高频电刀术去除疣体，可清除大部分病毒，手术风险小，术后创面愈合快，可作为尖锐湿疣患者的初步治疗。术后加用免疫调节剂辅助治疗可能是提高患者免疫功能及预防其复发的较好选择。

复方甘草酸苷是以甘草酸为主药，配以甘氨酸和半胱氨酸（片剂：蛋氨酸）制成的复方制剂。甘草酸具有调节T细胞活化增殖、提高巨噬细胞吞噬功能[8]、促进IL—2和IFN—γ产生[9]、诱导NK细胞活化、增强胸腺外T细胞分化等免疫调节作用。复方甘草酸苷还能通过诱导多种酶的效应而减弱或阻断病毒复制[10]。复方甘草酸苷具有抗炎、抗过敏、抗病毒、免疫调节等作用，不能简单地把它归为免疫抑制剂或免疫增强剂，实际上它可能是具有“双向”作用的免疫调节剂。薛竞等将120例尖锐湿疣患者随机分成2组，治疗组采用高频电针烧灼患处皮疹，术后静脉滴注复方甘草酸苷注射液10 d后口服复方甘草酸苷片3个月，对照组仅采用高频电针烧灼患处皮疹。结果显示治疗组较对照组疗效好，复发率低[11]。刘丽观察也发现草分枝杆菌联合复方甘草酸苷片是预防电离或微波治疗后尖锐湿疣复发的有效药物，是一种安全、有效、不良反应轻、患者耐受性好的治疗方法[12]。

我们将70例女性尖锐湿疣患者随机分为复方甘草酸苷联合高频电刀治疗1组和单纯高频电刀治疗2组，分别观察疗效，并检测治疗1个月后患者外周血Th1/Th2 细胞因子的表达水平。结果表明，复方甘草酸苷联合高频电刀治疗女性尖锐湿疣疗效更佳（χ2=5.29，P < 0.05），且复发率低，多数患者（80.0%）能一次性治愈；治疗1个月后，治疗1组与治疗2组相比，患者外周血中Th1型细胞因子IL—2（t = 2.701，P < 0.05）、IFN—γ（t = 2.490，P < 0.05）和Th2型细胞因子IL—4（t = 2.416，P < 0.05）、IL—10（t = 2.408，P < 0.05）的表达水平均有显著性差异，说明复方甘草酸苷联合高频电刀治疗能明显改善患者的Th1/Th2 平衡状态，提高患者的细胞免疫功能。因此，我们认为复方甘草酸苷联合高频电刀治疗女性尖锐湿疣是目前较为理想的治疗方法，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1]中华人民共和国卫生部通告. 卫通（2003）12号. WS 235—2003. 尖锐湿疣诊断标准及处理原则[S].

[2]江蓉. 胸腺肽肠溶胶囊联合二氧化碳激光治疗尖锐湿疣疗效观察[J]. 海南医学院学报，2012，18（2）：248—250.

[3]韩凯，曾抗. 尖锐湿疣的细胞免疫研究进展[J]. 皮肤性病诊疗学杂志，2011，18（4）：279—282.

[4]涂权梅，吕杰强，陈小鸣，等. 复发与未复发女性尖锐湿疣患者Th1 /Th2 细胞因子检测[J]. 中国皮肤性病学杂志，2009，23（8）：498—499.

[5]刘全忠，齐蔓莉. 尖锐湿疣的复发及对策[J]. 临床皮肤科杂志，2009，38（9）：610—611.

[6]Chen K，Chang BZ，Ju M，et a1. Comparative study of photodynamic therapy VS CO2 laser vaporization in treatment of condylomata acuminate：a randomized clinicaltrial[J]. Br J Dermatol，2009，156（3）：516—520.

[7]吴华红，陈松波，蔡锦楠. 尖锐湿疣复发诱因的探讨[J]. 广东医学，2008，29 （3）：498—499.

[8]Kumada H. Long—time treatment of chronic hepatitis with glycyrrhizin for preventing liver cirrosis and hepatocellular carcinoma[J]. Oncology，2002，62： 94.

[9]Zhang YH，Isobe K，Nagase F，et al. Glycyrrhizin as a promoter of the late signal transduction for interleukin 22 production by splenic lymphocytes[J]. Immunology，1993，79 （4）：528—534.

[10]Wang ZQ，Ding ZL. Clinical application on compound Glycyrrhizin[J]. China Pharmacy，2005，16（20）：1585—1586.

[11]薛竞，王勤，段西凌，等. 复方甘草酸苷治疗尖锐湿疣疗效观察[J]. 中国药房，2007，18： 1565—1566.

[12]刘丽. 草分枝杆菌联合复方甘草酸苷片预防尖锐湿疣复发疗效观察[J]. 中国现代医生，2008，46（22）：141，145.

（收稿日期： 2012—07—10）