晚期胃癌组织中STMN1 mRNA的表达水平与预后及紫杉醇化疗疗效的关系

胡俊 陈武 陈军

[摘要] 目的 研究晚期胃癌肿瘤组织中STMN1的表达水平，分析其生存时间、转移及紫杉醇联合化疗疗效之间的关系。方法 通过分析39例晚期胃癌患者组织中STMN1 mRNA的表达水平，并与患者的发生部位、分化程度、病理学类型、生存时间、远处转移及紫杉醇联合化疗疗效之间的关系进行分析。 结果 在不同发生部位、病理学类型中STMN1的表达无差异，低分化组织中STMN1表达高，阴性表达患者的中位生存时间长且远处转移机会少，STMN1表达水平与紫杉醇化疗疗效呈负相关。 结论 STMN1 mRNA的表达水平可以作为评介胃癌预后的独立因素，并可作为遴选化疗药物，进行个体化治疗的指标。

[关键词] 人微管去稳蛋白；预后；紫杉醇

[中图分类号] R735.2[文献标识码] B[文章编号] 1673—9701（2012）25—0038—02

Advanced gastric carcinoma STMN1 mRNA expression levels and the prognosis andpaclitaxelchemotherapycurative effect

HUJun CHENWu CHEN Jun

Department of Oncology，Xingan County People's Hospital，Xingan 331300，China

[Abstract] Objective This paper studied the expression level of STMN1 in advanced gastric tumor tissue，analyzing the relationship between the survival time，transfer and paclitaxel combination chemotherapy effect. Methods The authors detected 39 cases of advanced gastric cancer tissue of patients with STMN1 mRNA expression levels，and analysis of the relationship between patients with the different sick locations，degree of differentiation，pathological type，survival time，distant metastasis and paclitael combination chemotherapy curative effect. Results Whether in different sick locations or in different pathological types. The STMN1 of differentiation expressed high，negative expression in patients with median survival time was long and distant metastases with fewer opportunities，the expression level of STMN1 and paclitaxel chemotherapy efficacy was negatively related. Conclusion The STMN1 mRNA expression levels can be used as independent prognostic factors in gastric cancer， and also can serve as the selection of chemotherapeutic drugs and individual treatment indicators.

[Key words] STMN1；Prognosis；Paclitaxel

晚期胃癌的主要治疗手段是化疗，传统方案以氟尿嘧啶、顺铂或阿霉素为主，但有效率低，仅为20%～30%，中位生存时间短，为5～6个月[1]。紫杉醇是一种新型抗微管药，通过促进微管蛋白装配成微管，并抑制其解聚，影响细胞的有丝分裂和增殖。紫杉类药物联合方案化疗增加了疗效，但在不同敏感个体间疗效差异较大，探讨个体化治疗成为当前趋势。STMN1（Stathmin，又称oncoprotein18）基因编码的STMN1蛋白通过促进微管的解聚或阻止微管的聚合从而影响有丝分裂纺锤体的形成，通过抑制其表达，可以干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂，研究其表达与紫杉醇联合化疗远期疗效及预后的影响，以期为晚期胃癌的综合治疗及预后判断提供有价值的指标。

1对象与方法

1.1研究对象

收集2009年1月～2011年1月本院晚期胃癌组织标本39例，年龄38～82岁，中位年龄56岁；男20例，女19例。

1.2 病例特点

病理类型：管状腺癌9例，黏液腺癌27例，其中印戒细胞癌19例，髓样癌3例。分化程度：高分化2例（5.2%），中分化3例（7.7%），低分化34例（87.1%）。肿瘤分期：16例为局部晚期（Ⅲ或Ⅳ期，M0），23例为远处转移胃癌患者（Ⅳ期，M1）。

1.3化疗方案

患者化疗前血常规、肝肾功能正常范围内，心电图正常。入选患者均未行含紫杉醇药物化疗，在加入本实验前均签署知情同意书。所有患者给予紫杉醇（PTX）150mg/m2，静滴3 h，第1天，用药前30 min给地塞米松20 mg静脉推注，西咪替丁400 mg静脉推注，苯海拉明40 mg肌肉注射抗过敏；四氢叶酸钙（CF）200 mg/m2，IV，2 h，d1～2；氟尿嘧啶（5—Fu）400 mg/m2静注，然后600 mg/m2持续静脉滴注22 h，d1～2。21 d为1周期。

1.4疗效评价

按WHO统一标准评价。其中完全缓解（CR）+部分缓解（PR）为有效患者，肿瘤进展期（TTP）指从本次治疗开始到肿瘤进展的时间，治疗后生存期（OS）为本次化疗开始到死亡的时间。

1.5免疫组织化学分析

STMN 1抗体购自Cell Signaling Technology公司。Elivision plus试剂盒购自福建迈新生物有限公司，内含聚合物增强剂。具体操作：把病例蜡块切片成1～2 μm厚，采用免疫组织化学即用型二步法，按照试剂盒规定的程序和步骤严格操作。DAB显色试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司，DAB染色， 复染， 在脱水后用二甲苯透明中性树胶封片。阴性对照组选用相同含量无关免疫球蛋白替代一抗。

1.6 结果判断

在光学显微镜下观察，如果细胞核和胞质中出现黄色颗粒结果判断为阳性， 相反如观察无明显变化则判断为阴性。

1.7统计学分析

数据分析使用SPSS 13.0统计软件，STMN1 mRNA的表达水平与预后和化疗疗效的关系用χ2检验分析，P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 STMN1的表达

39例患者组织中27例（69.2%）STMN1 mRNA呈阳性表达。

2.2 STMN1表达和临床病例资料关系

根据临床特征包括年龄（﹤50岁和≥50岁）、性别、一般状况、肿瘤发生部位、有无辅助化疗史分组、分化程度、病理学类型等特性进行统计，见表1。

2.3 STMN1表达与临床疗效、预后及远处转移的关系

见表2。

表2 39例晚期胃癌STMN1表达和临床疗效、预后及远处转移的关系

3讨论

胃癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，晚期胃癌以全身化疗为主，目前尚没有一线化疗标准方案。CF方案是晚期胃癌的推荐治疗方案之一，但此方案并未显著延长生存期。新药如紫杉类、草酸铂、伊立替康及卡培他滨等与5—FU组成的联合化疗方案（如DCF、FOLFOX方案等）使晚期胃癌疗效得到了一定提高。DCF（多西他赛+顺铂+5—FU）等三药联合方案一线治疗AGC显示了良好的疗效。2009版NCCN指南（中国版）对于转移性胃癌，推荐DCF（多西他赛+顺铂+5—FU）及其改良方案或紫杉醇联合氟尿嘧啶类方案。然而临床实践发现，使用紫杉醇为主的联合化疗后其个体之间疗效差异较大，有相当一部分患者无效却承受了毒副作用，因此如何选择适合个体患者的合理方案，使之最大程度的受益成为最受关注的课题。

STMN1 mRNA通过磷酸化调节自身活性从而影响细胞微管系统动力平衡的调节发挥作用，其下游作用靶点则是在细胞分裂周期中起关键作用的微管蛋白、微管及纺锤体等细胞器。通过调节微管的解聚，促进细胞运动，影响系统的动力学平衡，并以此改变细胞的增殖、分化、活性等生物学行为，并参与肿瘤的侵袭与转移，有效抑制STMN1 mRNA在恶性肿瘤的表达可以抑制肿瘤细胞分裂增殖，又可协调抗微管药物发挥抗肿瘤作用[2]。

研究表明STMN 1对恶性肿瘤的化疗效果有很大影响，STMN 1 siRNA和药物紫杉醇有协同效应，临床中下调患者STMN 1有潜在的抗肿瘤效果和增敏化疗药物的作用[3]。

本文研究通过免疫组织化学分析检测了39例晚期胃癌病人组织中STMN 1表达水平，结果发现，STMN1与年龄、性别、一般状况、肿瘤发生部位、有无辅助化疗史、病理学类型均无关，但在低分化组（72.2%）和高分化组（0%）、中分化组（33.3%）间比较有显著差异（P < 0.05），提示低分化组织中STMN1表达较高。

在肿瘤患者接受以紫杉醇联合化疗的疗效分析中，STMN1阳性组有效率40.7%（11/27）低于和STMN1阴性表达组的75%（9/12），差异有统计学意义（P < 0.05）。从患者预后来看，STMN1阳性组疗后生存期12个月低于STMN1阴性表达组的16个月，有显著差异（P < 0.05），提示STMN 1阴性显示病人对于紫杉醇联合化疗有效率更高，远期生存时间更长。同时本实验分析了STMN1阳性组远处转移率为66.7%（18/27）高于STMN1阴性组远处转移率41.7%（5/12），两者之间具有统计学差异，STMN1阳性表达出现远处转移风险高于阴性表达患者。因此STMN1的检测可以作为胃癌病人的一个预后独立评估项目，也有助于筛选出适合接受紫杉醇联合化疗方案的患者。

[参考文献]

[1]Meyerhardt JA，Fuchs CS. Chemotherapy options for gastric cancer[J].Semin Radiat Oncol，2002，12（2）：176—186.

[2]孙洁，李志革. 微管解聚蛋白stathmin与肿瘤相关性的研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志，2010，15（7）：658—661.

[3]Wang R，Dong K，Lin F，et al. Inhibiting proliferation and enhancing chemosensitivity to taxanes in osteosarcoma cells by RNA interference—mediated downregulation of stathmin expression[J]. Mol Med，2007，13：567—575.

（收稿日期：2012—05—23）