肝动脉插管化疗栓塞与超选择性部分脾动脉栓塞治疗原发性肝癌合并脾动脉亢进

付丽云 徐长风 高国生

[摘要] 目的 观察肝动脉插管化疗栓塞联合超选择性部分脾动脉栓塞术治疗原发性肝癌合并脾动脉亢进患者的疗效。 方法 回顾性分析38例合并肝硬化、门脉高压、脾功能亢进的原发性肝癌住院患者，均予TACE联合超选择性PSE，观察术前、术后7和14 d的白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、凝血酶原时间（PT）、白蛋白（Alb）、甲胎蛋白（AFP）、a-岩藻糖苷酶（a-FU）的变化，术前、术后4周肿瘤的平均直径的变化及6、12、18个月的累积生存率。 结果 采用两种方式的联合治疗，术后第7天及14天WBC、Hb及PLT较术前上升有统计学意义（P < 0.05）；TBil、ALT、AST术后第7天较术前上升有统计学意义（P < 0.05），PT、Alb术后第7天较术前下降有统计学意义（P < 0.05），术后第14天TBil、ALT、Alb的变化较术前有统计学意义（P > 0.05）；AFP、a-FU术后第7天及14天较术前明显下降（P < 0.05），术后4周肿瘤平均直径的下降有统计学意义（Z = -10.807，P = 0.000），且6、12、18个月的生存率分别为97%、92%、87%。 结论 肝动脉插管化疗栓塞联合超选择性部分脾动脉栓塞术治疗原发性肝癌并门脉高压、脾功能亢进的患者安全、有效，术后2周内应给予积极的保肝治疗。

[关键词] 肝癌细胞；肝动脉插管化疗；部分脾动脉栓塞；脾功能亢进

[中图分类号] R735.7[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）32-0120-04

我国原发性肝细胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）85.6%伴有失代偿期肝硬化（decompensated liver chirosis，DLC）、门脉高压、脾功能亢进[1]。大部分的HCC患者发现较晚或身体条件差，丧失了手术治疗的机会，目前肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter arteriaI chemo-embolization，TACE）是治疗中、晚期原发性肝癌的主要有效的治疗方法[2]。我们利用TACE联合超选择性部分脾动脉栓塞（partial splenic embolization，PSE）治疗该类患者取得了较满意的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

收集2009年10月～2010年10月在我院住院的HCC伴DLC患者共38例，其中男31例，女7例，年龄28～78岁，平均（56.10±11.26）岁，患者均经肝功能、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）等血清学检查以及腹部B超、CT、MRI或肝血管造影等影像学检查，根据2001年全国肝癌会议制定的肝癌分期标准[3]，明确诊断为原发性肝癌，并同时伴有肝硬化、脾肿大；其中合并慢性乙型病毒感染33例。同时根据周围血细胞计数[其中以白细胞（white blood cells，WBC）及血小板（platelet，PLT）下降尤为明显]，提示伴有脾功能亢进。根据中国抗癌协会的分期标准，I期0例，IIa期0例，IIb期15例，IIIa期21例，IIIb期2例；根据Child- Turcotte-Pugh评分，A级0例，B级36例，C级2例；根据ECOG评分，0分0例，1分28例，2分10例；5例行手术治疗；15例发生肝内转移；3例发生肝外转移，2例肺转移，1例骨转移。肿瘤的最小直径2.1 cm，最大直径13.0 cm，平均直径为（5.68±1.98） cm。

1.2 治疗方法

入院所有患者均予以护肝、利尿治疗，合并慢性乙型肝炎患者均予核苷类似物抗乙肝病毒。待肝功能好转，腹水消退，经术前给予的血生化、凝血功能等检查，达到行TACE的治疗标准[4]。手术分为两步进行。

第一步行TACE：采用经股动脉seldinger技术插管至腹腔干至肝总动脉造影，将导管超选择至左、右肝动脉多段肝动脉。根据肿瘤大小、血供及肝动脉情况，注入碘化油（进口药品注册证号H20050307）3～10mL，表柔比星（国药准字H20000496）10mg，5-氟尿嘧啶（国药准字H12020959）1000mg，再用适量1～2mm2的明胶海绵颗粒（国食药监械准字2006第3770270号）栓塞近端肿瘤供血动脉。第二步行超选择性PSE：TACE完成后，将导管撤回至腹腔，行腹腔动脉造影，明确脾动脉走向和分支后，借助X线透视将导管选择性插入脾动脉，根据栓塞范围决定导管置入脾动脉的深度，然后将1～2mm2的明胶海绵颗粒，在透视下缓慢注入脾动脉分支，超选至脾动脉中下段分支，再次行脾动脉造影，栓塞范围一般控制在30%左右，术后，穿刺处加压包扎。术后常规保肝、抗炎、对症、支持治疗，上述操作视患者情况可反复多次进行，以巩固疗效，减少并发症。

1.3 观察指标

①术前及术后7 、14d检查WBC、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT、总胆红素（total bilirubin，Tbil）、谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）、谷草转氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、白蛋白（albumin ，Alb）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、AFP、a-岩藻糖苷酶（a-fucosidase ，a-FU），复查B超及胸片，观察不良反应；②术后28d查上腹部CT或MRI，肿瘤的大小根据CT或MRI扫描图像，取肿瘤最大层面，测量肿瘤的横径和前后径的长度后取其平均值；③术后随访18个月，观察生活质量及生存时间。

1.4 统计学处理

所有资料应用SPSS 17.0 统计软件处理。术前、术后7 d和14 d的WBC、Hb、PLT，采用配对t检验；术前、术后7 d和14 d的TBil、ALT、AST、PT、Alb、AFP、a-FU及术前、术后肿瘤平均直径的比较，采用Wilcoxon配对秩和检验；P < 0.05为差异有统计学意义。累计生存率采用寿命表法统计。

2结果

2.1 术前、术后7 d和14 d血常规及肝功能、PT、AFP、a-FU的检测结果

术后7 d和14 d的WBC、Hb及PLT较治疗前升高有统计学意义。见表1。TBil、ALT、AST术后第7天较术前上升有统计学意义（P < 0.05），PT、Alb术后第7天较术前下降有统计学意义（P < 0.05），除AST及PT外，术后第14天TBil、ALT、Alb的变化较术前有统计学意义（P > 0.05）；AFP、a-FU术后第7天及14天较术前明显下降（P < 0.05）。见表2。

2.2 术前、术后肿瘤平均直径的变化

术前肿瘤的平均直径为（5.68±1.98） cm，术后肿瘤的平均直径为（4.88±1.87） cm，两者之间的比较有统计学差异（Z = -10.807，P = 0.000）。

2.3 术后不良反应及生活质量的观察

TACE联合PSE术后，患者均于当日或术后1～2d出现发热及左上腹不同程度的疼痛，体温波动在37.9～39.3℃之间，持续时间10～18 d，考虑与栓塞后引起的无菌性炎症坏死相关，大部分患者予消炎痛栓纳肛后发热及疼痛缓解，重度疼痛的患者予布桂嗪针或哌替啶针等肌肉注射后缓解。部分患者伴有恶心、烧心、腹胀等症状，予以胃复安针肌肉注射，泮托拉唑针抑酸治疗，症状可缓解。10例患者并发腹腔积液，5例患者并发胸腔积液，经利尿、输注人血白蛋白等积极对症、支持治疗，胸水、腹水吸收。无一例患者出现脾脓肿、脾破裂、急性胰腺炎等严重并发症。所有患者在围手术期以后的生活质量明显提高，表现为食欲改善、体力增加、腹水减少或消失，基本可正常生活。

2.4 术后生存时间的比较

所有患者随访6～18个月，术后满6 、12 、18个月的累积生存率分别为97%、92%、87%，死亡6例，1例死于肝功能衰竭，1例死于肝性脑病，4例死于上消化道出血。

2.5 手术次数、住院时间的情况

38例共行TACE 168例次，每例1～5次，平均4.42次，共行PSE 104例次，每例1～3次，平均2.77次，平均住院天数（14.75±4.33）d。

3 讨论

HCC在恶性肿瘤死因中排列第二[5]。早期手术切除仍为目前的首选方法，但由于其发病隐匿，患者出现临床症状时已属于中晚期，手术切除率仅为10% ～30%[6，7]。长期以来，肝癌经静脉全身化疗和放射治疗效果甚微，外科切除是首选的治疗方法。因肝癌患者就诊时大部分处于晚期，多数病人同时合并有慢性病毒性肝炎及肝硬化等，肝能量储备功能较低，适应和可以耐受手术治疗的肝癌患者仅占全部病人的15%～30%。HCC的介入治疗正在积极开展，它具有创伤小、患者恢复速度快等优点，是治疗肝癌的发展方向[8]。TACE的主要不良反应是引起外周血WBC和PLT数量的减少。脾功能亢进与此形成协同作用，必然增加HCC患者感染和出血的机会，同时也影响TACE化疗药物的继续使用[9]。既往关于脾功能亢进的治疗，多局限于外科脾脏的切除，但本研究中，我们应用超选择性脾动脉栓塞，较传统的PSE治疗，栓塞范围易于掌控，避免异位栓塞的可能，显著减少了并发症的发生。有文献报道，脾栓塞面积达到30%～80%，对缓解脾功能亢进效果更佳[10]。从理论上说，范围越大的脾栓塞效果固然更好，但是我们临床观察发现，大范围的脾动脉栓塞增加了不良反应的发生率，如脾脓肿、脾外栓塞、脾破裂、门-脾静脉血栓形成等，反复多次进行的超选择性PSE治疗，不仅可以达到预期的目标，而且避免了上述弊端，值得推荐。

血清AFP及其异质体是诊断肝癌重要指标和特异性最强的肿瘤标记物。在临床观察的38例患者中，AFP未升高的比例为33%。2011版《原发性肝癌诊疗规范》指出，尚有30%～40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者，AFP均可不增高，因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%～70%，有时差异较大，强调需要定期检测和动态观察，并且要借助于影像学检测甚或B超引导下的穿刺活检等手段来明确诊断。有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高，2010版美国肝病研究学会（AASLD）指南已不再将AFP作为筛查指标，但是我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究（RCT）结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP[11]。

近年来，a-FU作为诊断原发性肝癌的又一肿瘤标记物越来越受到临床和科研工作者的关注[12]。a-FU是一种溶酶体酸性水解酶，1980年法国学者Deugnier等研究发现，a-FU诊断肝细胞癌敏感性好，阳性率高，是AFP阳性率的三倍以上，对AFP阴性病例及小细胞肝癌的诊断价值极大，是早期原发性肝癌诊断的有用指标。本组资料提示，AFP及a-FU均能动态观察及判断TACE对肝癌的疗效。

原发性肝癌患者多合并病毒性肝炎，在行TACE治疗时，栓塞剂及化疗药物不但能灭活肿瘤细胞，还对正常肝组织造成损害，同时，化疗药物可抑制机体免疫功能、激活病毒、进而加重肝损伤、甚至出现肝衰竭[13-14]。本组资料提示，在TACE后第7天，肝功能提示ALT、AST对比基线有统计学意义，可能与中晚期原发性肝癌患者的肝脏基础情况较差、对化疗药物较敏感所致，而且笔者认为在行脾动脉栓塞术后，暂时的血流动力学改变，肠道源性的内毒素的吸收增加也可能是造成术后肝功能损伤的重要原因。所有患者术前、术后仍应给予积极的保肝治疗后，术后14 d较术后 7 d的肝功能明显好转，但较术前仍存在明显的损伤。近期研究表明，HBD-DNA水平与肝细胞癌的发展水平相关[15]。因此，抗病毒治疗在HBV-DNA阳性原发性肝癌患者行TACE治疗时十分必要[16]。

TACE可以减少肿瘤的血液供应，控制瘤体的生长，减少肿瘤播散的机会，PSE可以增加WBC和PLT的数量，为进一步行外科手术、PRFA、PMCT、PEIT等治疗创造条件。本研究显示，TACE和PSE两者联合应用不仅对肝功能无明显损害，且患者的耐受性良好，具有较高的生存率，更为安全、有效，值得临床借鉴。

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（收稿日期：2012-08-18）