Apert综合征的治疗进展
2012-04-29靳天娇
靳天娇
Apert综合征,又称为尖头并指综合征I型,是最常见的颅颌面严重畸形综合征之一。Apert综合征属于常染色体显性遗传性疾病,主要以尖颅、面中部发育不全和对称的手足并指(趾)畸形为特点。最早由Wheaton于1984年报道第1例尖头并指畸形,后来Apert于1906年报道了9例并命名为Apert综合征。Apert综合征颅缝早闭所致的头颅畸形可以表现为:特异性的尖形头和枕部扁平,颅顶短而尖,几乎所有病例均出现有颅缝早闭,前额高耸,突眼和面中部严重发育不良,上颌骨发育不全,颅底和眶骨的严重不对称等。大多患者的头颅畸形表现为严重的安氏Ⅲ型面容,出现低位前牙,可有牙列拥挤和开牙合,反牙合畸形。Apert综合征患者同时可有第二、三和第四手指的严重融合或织带(被称为“手套手”),脚趾的融合或织带。眼部眼眶浅而扁平,突眼和眶距增宽,眼球呈脱臼状、外斜视,上睑下垂,眼球震颤,睑裂闭合不全,屈光不正,视乳头水肿,视神经萎缩,暴露性角膜病变以及不同程度的视力损伤,可有婴儿性青光眼,6~7岁前视力一般正常。时有频繁的耳部感染和不同程度的听力损失等。
Apert综合征的治疗呈现多元和个体化的趋势,具体的治疗方案需要由多学科团队参与评估,包括整形外科医生、神经外科医生、儿科医生、遗传学家、牙科医生、眼耳鼻喉医生、语音学家以及心理学家等。通过临床表现、影像学检查以及基因分析,可以在新生儿阶段即诊断Apert综合征。最重要的是,Apert综合征患儿的功能性问题需要得到重点的关注:多学科专家对于患儿的高颅压、呼吸、视力和听力等问题都需要积极地随访和给予父母必要的意见。必要的影像学检查、头部测量数据和面部特征数据都需要完整的采集并评估。当患者视力等功能性症状稳定时,随访可以为每年1次,根据 Apert综合征治疗的标准和患者个体化情况制定和调整治疗方案。自出生到4个月的时间内,新生儿需接受多个学科专家进行的跨学科的系统评估,通过X片、CT、MRI、心电图等全面检查,评估全身重要器官的情况。出生后4~6个月,Apert综合征患儿诊治的重点是颅骨和脑组织发育情况。此时脑组织快速发育,却由于颅骨缝早闭而受到压迫,呈现“指压征”等典型的颅内高压征象,如不及时解决可能影响精神智力发育,该期行额眶部截骨前移等手术为脑组织发育提供空间。
1颅眶骨畸形的矫正
解决颅缝早闭的手术最初的策略是通过切除颅骨连接处的条状骨头,留置空间来允许脑部和颅骨的生长,之后在此基础上有多种变化的术式。1971年,Tessier报道了单阶面部前移,进行Le fort Ⅲ截骨前移的同时前移前额和眶骨的术式,很快这种方法广泛用于治疗Crouzon和Apert综合征。近年随着牵引成骨技术的临床应用,早期后颅扩张也用于治疗Apert综合征颅缝早闭,并且取得了较好的临床效果,有效地增加颅内的体积和防止进一步尖头畸形的严重,骨延长具有降低出血和扩张潜力大的优势,复发较少。据文献报道枕骨牵引技术作为颅缝早闭手术治疗的替代方法,早期可以扩大脑容积,关于枕骨延长的手术时间仍在研究中,有研究表明枕骨延长手术在前部眶骨前移手术之前进行,可以允许推迟眶骨前移手术进行的时机,使之取得更好的效果。
出生后6个月时,Apert综合征患儿颅盖中线存在缺陷,从眉间延伸至后囟,这种缺陷于2~4岁全消失,尽管冠状缝生后闭合,但蝶囟较大,人字缝和颞骨鳞缝有一定生长潜力,所以Apert综合征的婴儿颅骨在生后较开阔,颅内压增高不易发生。解决颅缝早闭的手术多在出生后4个月进行,现在基本的手术方法是4~6个月时行前部眶骨前移手术,6个月~1年时进行后颅延长术。
2颌面骨畸形的矫正
6~7岁,Apert患者一般接受纠正面中部凹陷的治疗,整体骨前移或者Le FortⅢ截骨术。对面中部凹陷经典术式采用Le Fort Ⅲ型截骨,前移面中部骨骼,矫正面中部凹陷;整体骨前移结合骨延长器技术被报道用于矫正面中部凹陷,眶距增宽以及面部扁平。近年来报道采用骨延长器技术治疗的文献逐渐增多。外部牵张成骨被用来治疗先天性面中部发育不全。外部牵张成骨相比标准的Le Fort Ⅲ截骨,降低复发率、并发症少。如果需要可进行治疗眶距增宽的手术:一度眶距增宽可进行隆鼻术或切除内眦赘皮来矫正;二度需施行颅外径路的U形截骨术或O形截骨术矫正;三度需颅内外联合径路截骨矫正。8岁到青春期,Apert患者应积极进行正畸治疗、正颌手术和每年有颅颌面团队的评估;进入青春期,患者需进行Le Fort I截骨,如需要行双侧矢状劈术和/或隆颏术。之后,就进一步改善患者外观按需要进行一些美容手术,并进行最后的评估。
3手指脚趾的矫正
Apert综合征患者具有特征性的第二、三和第四手指的严重融合或织带(被称为“手套手”),脚趾的融合或织带。Apert综合征患者的并指畸形多为复杂性并指,除了皮肤软组织的相连外还有指骨间的融合,或神经血管及肌肉肌腱相连。Eaton和Lister(1990)对先天性并指畸形程度进行了分级:包括指蹼粘连程度分级、骨结构畸形及活动范围分级、形态损害分级,根据手功能评定的方法,测定手各部的主动及被动活动范围。并指畸形的治疗时机应根据并指畸形分级、患儿的全身状况等综合评估,一般在患儿6月~3岁前早期行分叉术矫正并指畸形,减少术后继发畸形。
矫正并指畸形的分叉术需要分离并指间的皮肤,作Z形组织瓣改形,通常皮瓣应尽可能覆盖于关节部位,尽量用皮瓣覆盖手指的桡侧保证桡侧感觉的存在。并指分指后的创面,用全厚皮片移植。伴有血管神经变异的并指治疗之前可行血管造影,充分了解血管情况再行手术。血运较差时,可采用分期手术。两指并连之间仅有一条指神经时,在分指时应将指神经尽可能保留于示、中、环指的桡侧和小指的尺侧,以便重建对指捏物时有感觉。两并指共用一条肌腱时,可将该肌腱保留在主要指上,必要时可从一指移位到主要指上的相应位置,对无肌腱的指,后期可行肌腱移植术。脚趾的并趾畸形对功能和外形影响较小,不做处理也可。
4智力及其他脏器的诊治
婴儿时期前额部明显的扁平和后倾,前卤膨凸,枕部扁平无正常突起。婴儿的头骨大型或后期闭合可能引起神经系统继发的病变,但缺乏特异性变化:可有脑水肿改变,患者常有头痛和惊厥,程度不同的智力低下,嗅觉、听觉消失,继发性视神经萎缩等,但具体程度因人而异。有时可出现脊柱和四肢发育不全;椎骨融合(尤其是C5~C6) ,脊柱裂;可伴有短颈畸形,肩和肘部常有骨性结合和关节固定,骨骼肌(肢)异常;身材矮小。成年患者面部有典型的痤疮。异常厚的皮肤让骨骼异常更明显,青春期早期皮脂溢出和面部痤疮很明显。同时可合并肾脏、心脏等重要器官的病变。Apert综合征患者中48%的智商高于70,20%限于50分,说明大脑在Apert综合征患者中的变化不容忽视,与嗅区-边缘-间隔-胼胝体结构有关,可观察到发育不全的胼胝体、间隔缺损和无嗅脑畸形,脑回异常,发育不全的白质,锥体束异常和巨脑,脑室畸形和积水。脑积水是Apert综合征患者也可能会出现的问题:危害极大,可引起精神发育迟缓及早期婴儿死亡。头围测量不能很好地评估颅内量,早期的三维影像检查和重建很必要。
5数字化技术的运用
随着计算机图像处理和分析等新技术应用于医学影像分析与处理,颅颌面外科手术临床使用数字化技术进行手术模拟也日益发展。Apert综合征是一个复杂、长期的手术治疗过程,在诊断、评估、术前设计、手术方案的最优化等方面都需要数字化技术的辅助。利用超高速螺旋电子CT(EBCT)形成的颅面三维图像,对Apert骨骼畸形进行模拟三维重建,用软件进行手术模拟和设计以取得更对称的颅颌面效果。手术后还可应用有效的计算,进行疗效跟踪,为下一步的Apert手术提供治疗依据,跟踪复发过程。
6Apert综合征的病因学和优生学问题
Apert综合征是严重的先天性疾病,据有关文献报道,发生率在 160 000 到 200 000之一,大约与胚胎8周时中胚层发育缺陷有关。目前研究发现Apert综合征由第十号染色体FGFR2(成纤维细胞生长因子受体2)基因外显子Ⅲa突变(偶有单纯隐性遗传),引起编码的氨基酸替换Ser252Trp或Pro253Arg。FGFR2的四个跨膜FGFRs介导的信号下游成纤维细胞生长因子配体(FGFs)在骨骼发育中起着重要作用。基因突变引起了蛋白质结构的改变,促进信号持续延长,导致颅骨、手骨和足骨的过早融合。双亲年龄较大(父亲平均36岁,母亲平均33岁)是风险因素,且其发生率随胎次而增加,推测可能是双亲、特别是父方的生殖细胞发生突变所致。Apert综合征几乎总是由父系来源的成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因自发突变引起的,父亲年龄的增大,基因FGFR2突变的频率也增加,相应的新生儿Apert综合征的发病率也是增加的。
孕期的早期诊断和干预是十分重要的,例行的产前检查诊断先天性综合征在近几年才成为可能。在26孕周出现三叶草状颅骨缝闭合畸形是Apert综合征的明显特征。使用二维超声及胎儿磁共振成像(MRI),必要时三维超声可用于诊断出异常的手,脚和脸。三叶草状胎儿头骨畸形的特点,胎儿的并指(趾)的临床诊断和产前基因分析证实FGFR2的突变均可诊断胎儿患有Apert综合征。
7小结
Apert综合征的治疗呈现多元和个体化趋势,具体的治疗方案需要由多学科团队评估参与。根据Apert综合征治疗的标准和患者个体化情况制定和调整治疗方案。在标准的序列化治疗框架下,通过多学科的评估患者的情况选择适当的手术时机和手术方式,同时采用数字化外科技术,能最大限度地减少并发症,改善手术效果,提高功能性的恢复。个性化,多学科合作化,标准化和数字化是Apert综合征的治疗趋势和发展方向。
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