前列地尔注射液联合丹参注射液治疗早期糖尿病肾病的临床观察

周方敏，来 芳

糖尿病肾病 (diabetic nephropathy，DN)是指糖尿病微血管病变导致的肾小球硬化，又称糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病最常见的并发症，也是引起终末期肾病 (end stage renal disease，ESRD)的主要原因之一。其主要病理表现为肾脏肥大、肾小球基底膜增厚、系膜基质加宽，最终导致肾小球硬化［1］。近年来糖尿病发病率呈逐年上升趋势，DN发病率也随之逐年增加。早期防治DN受到人们的普遍重视。前列地尔是一种血管活性药物，具有较强的扩血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循环，延缓DN进展。丹参 (salviamiltiorrhiza)属活血化瘀类中药，具有降低血黏度、抗凝、抗血栓、促进纤溶、改善微循环等作用。本研究比较了单用前列地尔注射液及前列地尔注射液联合丹参注射液治疗早期DN的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2005年4月—2009年6月住院的早期DN患者120例，符合1999年世界卫生组织 (WHO)糖尿病诊断标准［2］，按 Mogensen的 DN分期标准［3］诊断为 DN Ⅲ期，即微量清蛋白尿期，尿清蛋白排泄率 (urinary albumin excretion rate，UAER)在30～300 mg/24 h，持续＞3个月。并除外发热、感染、肾动脉狭窄、急慢性肾炎及其他引起蛋白尿的因素。

120例患者中，男72例，女48例;年龄40～76岁，平均(59.4±9.2)岁;病程3～22年，平均 (10.2±2.7)年。将入选的120例患者按随机数字表法随机分配入前列地尔组、丹参注射液+前列地尔联合治疗组 (联合治疗组)，各60例。其中前列地尔组中，男35例，女25例;平均年龄 (58.6±8.7)岁;平均病程 (9.8±2.6)年。联合治疗组中，男37例，女23例;平均年龄 (60.2±9.4)岁;平均病程 (10.8±3.1)年。试验前两组患者的年龄、性别及糖尿病病程间有均衡性。

1.2 方法 两组患者均给予低盐、低蛋白糖尿病饮食;胰岛素和 (或)口服降糖药 (首选肾脏排泄率低的格列喹酮或瑞格列奈)强化控制血糖，尽量使空腹血糖 (FBG)控制在4～6 mmol/L，餐后2 h血糖 (2 hPG)控制在4～8 mmol/L;60岁以上患者FPG≤8 mmol/L，2 hPG≤10 mmol/L。合并高血压者，首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，控制收缩压 (SBP)≤130 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)、舒张压 (DBP)≤80 mm Hg，血压未达标者依次加用钙通道阻滞剂、吲达帕胺及β－受体阻滞剂。合并脂代谢紊乱者，根据患者高胆固醇血症、高三酰甘油血症分别给予他汀类或贝特类调脂药。

前列地尔组患者在上述治疗的基础上给予0.9%氯化钠注射液250 ml+前列地尔注射液20μg(凯时，北京泰德制药公司生产)静脉滴注，1次/d，连续4周。联合治疗组患者在上述治疗的基础上给予0.9%氯化钠注射液250 ml+前列地尔注射液20μg静脉滴注和0.9%氯化钠注射液250 ml+丹参注射液20 ml(由正大青春宝药业有限公司生产)静脉滴注，1次/d，连续4周。

1.3 观察指标 治疗前及治疗4周后，分别测定两组患者的血脂〔包括总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)〕、血尿素氮 (BUN)和肌酐 (Cr)水平;应用放射免疫法测定尿微量清蛋白，计算UAER;用散射比浊法检测β2微球蛋白(β2－MG) 水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计检验。计量资料以 (±s)表示，同组治疗前后比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血脂变化 两组患者治疗前血脂各项指标间差异无统计学意义 (P＞0.05)，治疗后TC、TG、LDL－C水平均显著降低，HDL－C水平显著升高，差异有统计学意义 (P＜0.05);联合治疗组患者治疗后血脂指标与前列地尔组比较，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 治疗前后肾功能及尿蛋白的变化 两组患者治疗前Cr、BUN、UAER及β2－MG比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后两组上述指标均较治疗前显著降低，差异有统计学意义 (P＜0.05)，且联合治疗组患者治疗后上述指标亦显著低于前列地尔组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

2.3 不良反应 治疗组12例出现类静脉炎反应，表现为沿输注静脉走行的扩张发红并伴有疼痛，但能耐受，将滴注速度减慢后症状缓解;4例出现腹泻。对照组8例出现类静脉炎反应，将滴注速度减慢后症状缓解;3例出现腹泻。两组患者均无严重不良反应发生。

表1 两组患者治疗前后血脂水平比较 (± s，mmol/L)Table 1 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

表1 两组患者治疗前后血脂水平比较 (± s，mmol/L)Table 1 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

注:TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇;与组内治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 TC治疗前TG治疗前HDL－C治疗前治疗后治疗后治疗后LDL－C治疗前 治疗后前列地尔组 60 6.85±1.38 5.37±0.64* 2.84±0.78 2.24±0.54* 0.77±0.38 0.89±0.41* 3.84±0.76 2.52±0.68*联合治疗组 60 6.83±1.47 4.25±0.56* 2.83±0.74 1.68±0.82* 0.78±0.36 1.19±0.48* 3.37±0.85 2.32±0.63*t 1.358 7.852 1.423 5.367 2.256 7.322 2.846 6.753 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

表2 两组治疗前后尿蛋白及肾功能的变化比较 (±s)Table 2 Comparison of urinary protein and renal function changes between two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后尿蛋白及肾功能的变化比较 (±s)Table 2 Comparison of urinary protein and renal function changes between two groups before and after treatment

注:Cr=肌酐，BUN=尿素氮，UAER=尿清蛋白排泄率，β2－MG=β2微球蛋白;与组内治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 Cr(μmol/L)治疗前UAER(μg/min)治疗前BUN(mmol/L)治疗前 治疗后治疗后治疗后β2－MG(mg/L)治疗前 治疗后前列地尔组 60 99.2±23.3 72.2±16.7* 7.7±1.6 6.3±1.3* 98.4±18.4 71.24±11.44* 3.14±0.74 2.38±0.78*联合治疗组 60 98.6±24.0 55.6±11.8* 7.8±1.6 5.4±1.2* 97.3±19.4 53.74± 9.46* 3.38±1.28 2.06±0.55*t 1.236 11.258 1.213 6.846 1.326 7.634 1.152 6.273 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

3 讨论

DN是糖尿病最常见的严重微血管并发症，是糖尿病死亡的主要原因之一。临床上将DN分为5期［3］:(1)肾脏肥大，肾小球高滤过期;(2)无临床表现的肾损害期;(3)微量清蛋白尿期，即早期DN期; (4)临床DN期或显性DN期;(5)肾衰期即终末期肾衰竭。患者在早期DN期前属于肾病开始形成的早期，可通过正确的治疗使之逆转，一旦进入第4期，出现持续性尿蛋白，肾功能就会迅速恶化进入终末期肾病。因此，在DN尚处于Ⅲ期时就给于针对性的防治，对控制肾脏病的进展有着重要的意义。

尿微量清蛋白的出现是肾脏早期损伤的标志，也是诊断DN并判断病变阶段的关键性指标。Stephenson等［4］报道蛋白尿是DM患者致死致残的一个重要危险因素。其中，尿清蛋白升高提示肾小球结构和功能的损害，β2－MG则是反映肾小管损害的非常敏感的指标［5］。本研究结果显示，早期DN患者的UAER、β2－MG明显升高，经过前列地尔、前列地尔联合丹参治疗后，UAER、β2－MG定量均较治疗前显著降低，且以联合治疗下降尤为明显。提示前列地尔与丹参注射液联用能显著降低DN患者尿中的UAER、β2－MG水平，对早期糖尿病肾损害起到一定的防治作用。其机制可能与前列地尔和丹参活性有关。研究显示，前列地尔能抑制血小板聚集和血栓素A2生成，扩张肾小球出球动脉，增加肾脏血流量，同时抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性，降低出球小动脉阻力，减少肾小球内压，改善肾高灌注、高压力、高滤过以减少尿蛋白［6］。丹参属于活血化瘀类中药，具有降低血黏度、抗凝、抗血栓、促进纤溶、改善微循环等作用。研究显示丹参可显著降低DN大鼠肾脏转化生长因子β1、结缔组织生长因子、纤溶酶原激活物抑制剂等细胞因子的表达水平，减少肾脏细胞外膜基质沉积、缩小肾小球体积、减少尿蛋白的排泄，具有较好的肾脏保护作用［7］。

Cr和BUN是临床上判定肾功能异常最客观的指标。BUN和Cr在血中的水平取决于肾脏的排泄能力，所以可在一定程度上反映肾功能损害的程度。本研究结果还显示，前列地尔联合丹参注射液治疗，可以显著改善DN患者的血脂水平，降低血清BUN和Cr水平，且疗效优于单用前列地尔，表明二者联用具有延缓DN进展的作用。

总之，前列地尔联合丹参注射液治疗早期DN，可明显降低DN患者尿中的UAER、β2－MG水平，并能显著改善DN患者的血脂水平，降低血清BUN和Cr水平，且不良反应轻微，对早期DN的病程进展有一定防治作用，值得临床推广应用。

1 Kikkawa R，Koya D，Haneda M.Progression of diabetic nephropathy［J］．Am JKidney Dis，2003，41(3 Suppl 1):19 －21.

2 Report of a WHO consultation.Definition，diagnose and classification of diabetesmellitus and its complication［S］ .Geneva:World Health Organization，1999:53－56.

3 陈以平.肾病辨证与辨病治疗 ［M］.北京:人民卫生出版社，2003:143－144.

4 Stephenson JM，Kenny S，Stvens LK，et al.Proteinuria and mortality in diabetes:theWHOMultinational Study of Vascular Disease in Diabetes［J］．Diabet Med，1995，12(2):149－155.

5 Barit D，Cooper ME.Diabetic patients and kidney protection:an attainable target［J］．JHypertens，2008，26(Suppl2):S3－S7.

6 罗长青，张小丽，朱忠华，等.前列腺素E1脂微球载体脂剂对实验性肾炎鼠肾保护作用研究 ［J］．中华肾脏病杂志，2003，19(5):262－263

7 柳刚，关广聚，亓同钢，等.丹参对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其机制研究 ［J］．中西医结合学报，2005，3(6):459－462.